抑郁癥病因中5-HT1A受體的研究進展及臨床意義

朱慶春

(皖南醫(yī)學院生理學與神經生物學教研室 安徽蕪湖 241002)

抑郁癥是嚴重危害人類身心健康的常見精神疾病，被稱為“人類第一心理殺手”。其全球發(fā)病率為6.1%～9.5%，其中約15%的患者伴有自殺傾向，對社會穩(wěn)定與經濟發(fā)展造成了很大的影響［1］。抑郁癥的病因和病理機制迄今尚不清楚，隨著分子生物學的發(fā)展，目前抑郁癥的研究取得了很大進展。相關研究涉及5-HT、去甲上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等系統(tǒng)的功能不足和/或紊亂，以及神經內分泌紊亂和受體后第二信使系統(tǒng)功能異常等多個方面。這其中又以5-HT系統(tǒng)研究的最為廣泛。有不少學者認為5-HT系統(tǒng)中的5-HT1A受體在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥機制中起到重要作用。本文結合將結合相關文獻對該受體目前的研究進展及其臨床意義作一綜述。

1 5-HT1A受體概述

目前已知人類至少存在7種5-HT受體:即 5-HTlR、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R、5-HT5R、5-HT6R 和5-HT7R，每個類型又分為若干亞型。其中5-HT1受體又可以分為 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F等亞型［2］。5-HT1A受體是含有421個氨基酸殘基，分子量為44 000 D的蛋白質，屬G蛋白偶聯受體家族。人類5-HT1A受體遺傳基因位于第5號染色體q11.2－q13區(qū)域。主要分布于額葉皮層、海馬、外側隔、中縫背核、脊髓前角等部位，5-HT1A受體在邊緣系統(tǒng)的密度最高，其次是海馬、紋狀體后側和縫核。該類受體信號轉導都是通過與 Gi/Go蛋白偶聯，抑制cAMP的生成，滅活 Ca2+通道，激活 K+通道而完成的［3］。5-HT1A受體可分布在突觸前膜或突觸后膜。突觸前膜的5-HT1A受體屬自身受體，主要位于腦干中縫背核5-羥色胺能神經元胞體-樹突，其激活能抑制5-HT神經元電活動，使大腦前額葉皮層5-HT神經遞質釋放減少。突觸后膜5-HT1A受體主要位于海馬、杏仁核、額葉皮層等，可調節(jié)5-HT釋放［3］。

2 5-HT1A受體與抑郁癥的發(fā)病機制

大量的研究表明5-HT1AR與抑郁癥關系密切?？刂?-HT能神經傳遞一個非常重要的機制就是由突觸前膜5-HT1A自身受體介導的自我反饋調節(jié)。中縫核5-HT1A自身受體被5-HT或激動劑激活后，通過負反饋調節(jié)5-HT神經元放電，可以減少神經元的放電頻率和神經遞質釋放［4］。有研究認為抑郁癥可能與5-HT1A自身受體超敏有關，他們發(fā)現抑郁癥患者腦干中縫核區(qū)突觸前膜的5-HT1A明顯升高，這一證據說明抑郁癥時突觸前膜5-HT1A自身受體高敏。氟西汀使中縫核區(qū)5-HT1A受體-G蛋白偶聯減少，提示5-HT1A自身受體超敏是內源性的，可能與Gi蛋白偶聯有關［5.6］。此外有研究還發(fā)現重癥抑郁患者額葉皮層、顳葉皮層、邊緣皮層5-HT1AR結合廣泛下降，從而得出突觸后膜5-HT1A受體低敏的觀點［7］。位于突觸后膜的5-HT1A受體也是Gi、Go蛋白偶聯受體。很多研究者都認為在抑郁癥中，海馬突觸后膜的5-HT1A受體低敏狀態(tài)可能是通過“5-HT1A受體-G蛋白偶聯-cAMP信號轉導”系統(tǒng)介導的。另外，海馬突觸后5-TH1A受體活化，增加局部膽堿能和多巴胺能神經傳導，這與抑郁癥也有一定關系［8］。

也有一些研究從基因層面去探討5-HT1A受體和抑郁癥的關系。萊蒙等［9］研究了抑郁癥患者及正常對照血清樣本中提取的 DNA，利用聚合酶鏈反應(PCR)技術分析了其中的5-HT1A基因抑制區(qū)域，發(fā)現了在－1019位一個單核苷酸C/G的改變。實驗顯示G(－1019)等位基因在抑郁癥組的出現頻率要遠高于正常對照組。而且，5-HT1A純合的G(－1019)等位基因在抑郁癥出現的頻率至少是對照組的2倍，而在102例自殺患者中更高達4倍。斯其貝爾等［10］對284例健康志愿者通過人格量表(NEO)及立體人格問卷(TPQ)評價其人格特征，結果發(fā)現，攜帶G等位基因的在抑郁焦慮層面的NEO神經過敏癥患者的得分遠遠高于C等位基因攜帶者。該項研究顯示，5-HT1A受體轉錄調控區(qū)C(－1019)G功能基因多態(tài)性與抑郁表型的易患性密切相關。進一步證實了C(－1019)G基因多態(tài)性在抑郁癥的發(fā)病機制方面所起的不可忽視的作用。

3 5-HT1A受體與抗抑郁藥

臨床研究結果證明，心理及物理治療可以用來預防抑郁癥的復發(fā)［11］。電針治療也在積極探索中［12］，但要達到滿意的療效，藥物治療仍是不可或缺，約2/3的患者可通過藥物治療取得不同療效。與5-HT1A受體相關的抗抑郁藥主要有以下兩類:

3.1 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) SSRI作為新一代抗抑郁藥，其作用機制就是阻斷5-HT的再攝取，使神經突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多，從而增強5-HT能神經傳遞發(fā)揮抗抑郁作用。

SSRI口服吸收后很快就可以通過血腦屏障到達腦組織，對5-HT的再攝取抑制作用也隨即產生，但抗抑郁的療效直到2～4周后才會顯現出來。具體的原因有研究者認為是細胞體和樹突突觸前膜的5-HT1A自身受體對5-HT系統(tǒng)的負反饋調節(jié)作用造成的。在開始用SSRI治療時，突觸間隙中5-HT濃度有所提高，通過作用于5-HT1A受體減少突觸前膜的5-HT的釋放，使突觸間隙中的5-HT濃度提高并不明顯，在較長期(2～3周)應用SSRI后，通過突觸后膜5-HT受體敏感性的提高和受體本身適應性的調節(jié)，突觸間隙中的5-HT濃度上升，抗抑郁的療效也漸漸產生，這可能也是SSRI起效慢的一個最主要的原因［13］。

3.2 5-HT1A受體激動劑 中縫核的5-HT能神經元的胞體和末梢密集地分布著5-HT1A自主受體，而5-HT1A受體激動劑作用于5-HT1A自主受體后，抑制投射到海馬的5-HT能神經元放電，減少了5-HT的合成和釋放，同時，5-HT1A受體激動劑又作用于海馬錐體神經元的突觸后膜5-HT1A受體［14］，降低了腺苷酸環(huán)化酶的活性，使得第二信使cAMP合成減少，干擾了信號傳導途徑，抑制了海馬錐體神經元的超極化。5-HT1A受體激動劑正是通過興奮突觸前膜5-HT1A受體，減少投射到海馬的中縫核5-HT能神經元在海馬區(qū)釋放神經遞質，同時又興奮突觸后膜5-HT1A受體而產生抗抑郁作用。目前用于臨床的大多數抗抑郁藥最大弱點就是滯后效應［15］，5-HT1A受體激動劑則能克服這一缺陷，它直接作用于海馬錐體神經元的突觸后膜5-HT1A受體，因其儲備受體很少，病變前后和用藥前后受體數目變化不大，所以5-HT1A受體激動劑能通過完全激動突觸后膜5-HT1A受體而快速地達到抗抑郁作用［16］。

4 展望

綜上所述5-HT1A受體在調節(jié)5-HT能神經傳遞方面的重要性，使得5-HT1A自身受體對于研究抑郁癥的發(fā)病機理和治療非常重要。當然抑郁癥的發(fā)病是多因素共同作用的結果。5-HT1A受體的研究只是諸多研究因素中的一個方面。相信隨著對抑郁癥的發(fā)病機制的進一步探索，大腦功能的機制也必然會得到進一步揭示，也將會研制出更多安全、不良反應小、快速有效且方便的抗抑郁藥。

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