Chemerin與炎癥及代謝綜合征的研究進(jìn)展

楊梅柳 史麗萍

(河北聯(lián)合大學(xué)研究生院，①附屬開灤醫(yī)院 河北唐山 063000)

Chemerin也被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2(TIG2)或視黃酸受體反應(yīng)蛋白2(RARRES2)。Chemerin最初是在銀屑病患者受損皮膚中發(fā)現(xiàn)的，后來證明Chemerin是孤獨(dú)G蛋白耦連受體－趨化因子樣受體(CMKLR)1的內(nèi)源性配體，CMKLR1在人類被稱為ChemR23。CMKLR1表達(dá)于參加先天性免疫及獲得性免疫中的許多細(xì)胞，Chemerin可以引誘和募集表達(dá)CMKLR1的細(xì)胞到淋巴器官和受損組織[1]。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在脂肪分化過程中Chemerin的表達(dá)會(huì)急劇升高[2]，此外，Chemerin和 CMKLR1的缺失幾乎完全導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的生成障礙，而且還會(huì)導(dǎo)致與糖脂代謝相關(guān)的重要基因如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLUT)4，二酰基甘油甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)2，瘦素和脂聯(lián)素表達(dá)的改變[3]。Chemerin作為脂肪因子的研究剛剛開始。

1 Chemerin的主要來源

2007年，首次報(bào)道 Chemerin為新的脂肪因子，Chemerin/CMKLR1在小鼠和人的白色脂肪組織高表達(dá)[2，3]，白色脂肪組織還可能具有使Chemerin活化的功能，如脂肪組織中的組織蛋白酶G、胰蛋白酶可水解前體Pro－Chemerin產(chǎn)生有生物免疫活性的Chemerin－155，－156，－158，組織蛋白酶 S可水解 Pro－Chemerin產(chǎn)生具有抗炎活性的Chemerin衍生物，而脂肪組織的胃促胰酶可使有生物活性的Chemerin滅活。

Chemerin除了在脂肪組織豐富外，還高度表達(dá)于肝臟，其具體來源還有待于進(jìn)一步確定。Weigert J等用酶聯(lián)免疫法測(cè)定肝硬化患者門靜脈、肝靜脈和全身靜脈的Chemerin水平，結(jié)果顯示門靜脈與全身體靜脈Chemerin水平相似，提示內(nèi)臟脂肪組織并不是Chemerin的唯一來源，肝靜脈的Chemerin水平較高，提示肝臟也可能產(chǎn)生和分泌Chemerin[4]。

2 Chemerin與免疫及炎癥

早期研究表明，Chemerin通過CMKLR1對(duì)未成熟樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有趨化作用。血清Chemerin水平與免疫炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)－a、白介素－6、C反應(yīng)蛋白(CRP)密切相關(guān)。與銀屑病發(fā)病相關(guān)的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞如未成熟樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞均受Chemerin影響。Chemerin被認(rèn)為是牛皮癬早期病變的標(biāo)志物[5]，認(rèn)為其以Pro－Chemerin的形式分泌，被中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的酶活化后，趨化漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)導(dǎo)致早期牛皮癬患者的皮膚損害。在銀屑病患者的發(fā)病過程中，Chemerin和CMKLR1參與了免疫細(xì)胞的募集，并很可能在疾病的初發(fā)階段及疾病的發(fā)展過程中對(duì)各種免疫細(xì)胞之間的聯(lián)系起橋梁作用。Chemerin和CMKLR1在其他自身免疫性疾病中也起重要作用，如在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎動(dòng)物模型中[6]發(fā)現(xiàn)，不表達(dá)CMKLR1的小鼠較對(duì)照組更少發(fā)生嚴(yán)重的臨床和組織病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)生也減少。因在其病變過程中巨噬細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小血管的浸潤(rùn)起決定性作用，所以CMKLR1的缺失使Chemerin對(duì)巨噬細(xì)胞的募集受限，炎癥反應(yīng)也大大降低。

雖然許多試驗(yàn)支持Chemerin/CMKLR1具有炎癥作用，但也有試驗(yàn)提示其具有抗炎作用。Luangsay等[7]發(fā)現(xiàn)小鼠的CMKLR1主要表達(dá)于未成熟漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，而在髓樣樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞低表達(dá)，并且小鼠Chemerin的前體主要位于上皮細(xì)胞，對(duì)病原體起屏障作用。在脂多糖誘發(fā)小鼠急性肺炎中，Chemerin參與動(dòng)員巨噬細(xì)胞以增加通氣量，同時(shí)減少嗜中性粒細(xì)胞的聚集和活化，在CMKLR1基因敲除的小鼠中Chemerin的這種誘導(dǎo)抗炎作用消失，而且肺組織中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)明顯增加，說明Chemerin可通過CMKLR1產(chǎn)生抗炎作用。另外，Cash等[8]在酵母多糖誘發(fā)小鼠腹膜炎模型中發(fā)現(xiàn)，Chemerin可明顯減少腹腔嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集，促炎細(xì)胞的表達(dá)也明顯減少。但Chemerin/CMKLR1的抗炎具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3 Chemerin與脂肪細(xì)胞

最近研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖是一種慢性低度全身性炎癥反應(yīng)，在肥胖患者白色脂肪組織中，巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞在脂肪組織的聚集對(duì)肥胖的產(chǎn)生也具有重要作用[9]。肥胖的產(chǎn)生包括脂肪細(xì)胞體積的增大及細(xì)胞在分子水平的改變，并影響全身系統(tǒng)的代謝、炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗。與血清Chemerin水平密切相關(guān)的炎癥因子TNF－a，IL－6和CRP在肥胖患者均有所增加。脂肪細(xì)胞似乎是這些細(xì)胞因子的本質(zhì)來源。Chemerin高度表達(dá)于白色脂肪組織，并隨脂肪細(xì)胞的分化和增大而增加。Chemerin在脂肪組織中的作用尚未明確，Chemerin可通過CMKLR1趨化肥胖相關(guān)細(xì)胞如未成熟漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、髓樣樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞到淋巴器官、受損組織、甚至死亡或凋亡的脂肪組織。

Chemerin的表達(dá)和分泌與脂肪形成密切相關(guān)。MuruganandanS等[10]在骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化過程中發(fā)現(xiàn)，Chemerin及同源受體CMKLR1和趨化因子樣受體(CCRL)2是成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的決定性因素。利用RNA干擾技術(shù)抑制Chemerin/CMKLR1的表達(dá)，嚴(yán)重影響脂肪細(xì)胞的分化及骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖。除了自分泌，Chemerin/CMKLR1還有旁分泌的功能，Chemerin對(duì)免疫細(xì)胞的趨化功能可能導(dǎo)致肥胖患者白色脂肪組織的炎癥反應(yīng)。另外，脂肪組織富含血管，抑制血管的新生可以阻止脂肪組織的生長(zhǎng)及肥胖、糖尿病和心血管事件的發(fā)生。CMKLR1表達(dá)于人的內(nèi)皮細(xì)胞，TNF－a、IL－6和 IL1－β可促進(jìn)其表達(dá)。Chemerin可激活金屬蛋白酶2(MMP－2)和金屬蛋白酶9(MMP－9)啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷移，還可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)－激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，促進(jìn)血管生成[11]，因此，脂肪生成過程中，Chemerin的表達(dá)和分泌可通過新生血管促進(jìn)脂肪組織的生長(zhǎng)。血清Chemerin水平高度遺傳，單核苷酸多態(tài)性表明與血清Chemerin水平相關(guān)的基因很可能位于能夠?qū)е卵苄纬傻谋砥どL(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域3(EIDL3)基因[12]。Chemerin可能影響肥胖患者，特別是腹型肥胖患者的脂肪分布，行胃繞道手術(shù)后患者血清Chemerin水平明顯下降，且與甘油三酯呈正相關(guān)，術(shù)后三個(gè)月胰島素抵抗指數(shù)及血糖水平也明顯下降[13]。

4 Chemerin與代謝綜合征

大多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Chemerin與肥胖及代謝綜合征相關(guān)，代謝紊亂可增加糖尿病和心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于墨西哥裔美國(guó)人的研究[14]顯示，2型糖尿病患者血清Chemerin水平明顯高于糖耐量正常者，超重/肥胖者血清Chemerin水平明顯高于正常者，血清Chemerin水平與體重指數(shù)、空腹血糖、空腹血漿胰島素、甘油三酯及總膽固醇正相關(guān)。王玲艷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，女性血清Chemerin水平較男性升高，超重/肥胖者Chemerin水平高于正常體重者，T2DM組較糖耐量正常組Chemerin水平雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有增高趨勢(shì)，多元逐步回歸分析顯示，空腹c肽、甘油三酯是血清Chemefin水平的獨(dú)立相關(guān)因素。其他研究也顯示在糖尿病合并肥胖患者血Chemerin水平升高，且Chemerin水平與瘦素，抵抗素、CRP、TNF－a和 IL－6正相關(guān)[16]。ParleeSD等[17]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TNF－a可以促進(jìn)3T3－L1脂肪細(xì)胞Chemerin的合成和分泌，且在正常體重小鼠血清Chemerin水平有白天升高和晚上降低的現(xiàn)象，瘦素或其受體缺乏的肥胖小鼠，血清TNF－a升高，Chemerin水平也升高，且波動(dòng)范圍較大。脂肪因子對(duì)正常的糖代謝有重要作用，但肥胖患者脂肪因子分泌的改變能夠?qū)е乱葝u素的代謝改變，最終導(dǎo)致T2DM，糖尿病小鼠(db/db小鼠)血清 Chemerin水平升高，其受體 CMKLR1、CCRL2和G蛋白耦連受體(GPR)1在脂肪組織、肌肉組織、肝臟的表達(dá)也發(fā)生改變[18]。

Yang M等[19]研究結(jié)果顯示，T2DM合并高血壓組血漿Chemerin明顯高于T2DM組和糖耐量正常組。血漿Chemerin水平與年齡、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、DBP、體內(nèi)脂肪百分比、BMI、WHR、胰島素抵抗指數(shù)、2小時(shí)胰島素水平、HbA1c呈正相關(guān)，多元回歸分析結(jié)果腰圍、DBP、2小時(shí)胰島素水平、HbA1c是影響血漿Chemerin水平的獨(dú)立相關(guān)因素。逐步校正后顯示血漿Chemerin水平與T2DM發(fā)病無明顯相關(guān)，在T2DM合并高血壓的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。許多試驗(yàn)提示，循環(huán)Chemerin水平與代謝綜合征相關(guān)，但有些實(shí)驗(yàn)提示局部Chemerin的聚集可能對(duì)病理變化起決定性作用。如有研究報(bào)道，血清Chemerin水平與冠狀動(dòng)脈斑塊的形成及軟斑的數(shù)量弱相關(guān)[16]，調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素后，就不存在相關(guān)關(guān)系了。另一項(xiàng)研究[20]顯示，在主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化分別與與主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈脂肪組織表達(dá)Chemerin的水平正相關(guān)，Chemerin可能以旁分泌的形式影響動(dòng)脈粥樣硬化，因此血清Chemerin水平雖不能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化，但局部Chemerin水平能影響斑塊的發(fā)生及發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化是一種持續(xù)的炎癥性疾病，巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的聚集與疾病的發(fā)展密切相關(guān)，而Chemerin在冠狀動(dòng)脈中的聚集可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集，并能影響粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)，要闡明Chemerin與斑塊的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

肥胖已證實(shí)是胰島素抵抗和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。脂肪因子分泌的改變?cè)诖x紊亂過程中起重要作用，人和小鼠血清Chemerin水平的升高提示Chemerin影響肥胖患者的葡萄糖代謝失調(diào)。雖然肥胖及相關(guān)疾病患者血清Chemerin水平升高，但其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確。在體外胰島素可促進(jìn)脂肪組織分泌Chemerin，與胰島素抵抗相關(guān)的IL－1β在3T3－L1分化成脂肪細(xì)胞過程中可誘導(dǎo)Chemerin mRNA的表達(dá)，核因子kB可調(diào)整chemerin mRNA的表達(dá)[21]，促炎因子 TNF－a也可以提高Chemerin在3T3－L1脂肪細(xì)胞的合成和分泌，通過影響胰島素變化而影響糖代謝[17]。高胰島素血癥也可以導(dǎo)致Chemerin水平升高[13]。在體外研究3T3－L1脂肪細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了相矛盾的結(jié)果。一項(xiàng)研究顯示Chemerin可降低胰島素敏感性[21]，而另一項(xiàng)研究顯示Chemerin可促進(jìn)胰島素的敏感性和胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化[22]，這可能是由于研究方法不同導(dǎo)致的。3T3－L1脂肪細(xì)胞在10uMChemerin于無血清的基質(zhì)中反映49小時(shí)吸收葡萄糖減少，3T3－L1脂肪細(xì)胞而在6nMChemerin于有血清的基質(zhì)中反映12小時(shí)，葡萄糖吸收增加，因此不同的濃度、持續(xù)時(shí)間及環(huán)境可能導(dǎo)致結(jié)果的不同。在db/db小鼠中，Chemerin可通過減少血清胰島素水平、降低脂肪組織和肝臟及其他組織對(duì)葡萄糖的吸收而加劇其糖耐量受損，對(duì)正常糖耐量小鼠無此作用[18]。Chemerin通過胰島素對(duì)葡萄糖的代謝影響機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Chemerin作為脂肪因子的研究剛剛開始，Chemerin在炎癥、肥胖及胰島素抵抗中有重要作用。肥胖人群及小鼠中血清Chemerin水平升高，但其作用機(jī)制尚未明確。對(duì)Chemerin/CMKLR1的深入研究，尤其是其在脂肪細(xì)胞的傳導(dǎo)及在胰島素抵抗中的機(jī)制，有望為肥胖及肥胖相關(guān)性疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

[1]WittamerV，Bondue B，Guillabert A，et al.Neutrophil－ mediated maturation of chemerin:a link between innate and adaptive immunity[J].Immunol.2005，175(1):487

[2]Bozaoglu K，Bolton K，McMillan J，et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology，2007，148(10):4687

[3]Goralski KB，McCarthy TC，Zabel BA，et al.Chemerin，a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].Biol.Chem，2007，282(38):28175

[4]WeigertJ，Neumeier M，Wanninger J，et al.Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in type2 diabetes[J].Clin.Endocrinol.(Oxf.)2010，72(3):342

[5]Albanesi C，Scarponi C，Bosisio D，et al.Immune functions and recruitment of plasmacytoid dendritic cells in psoriasis[J].Autoimmunity ，2010，43(3):215

[7]Luangsay S，Wittamer V，Bondue B，et al.Mouse ChemR23 is expressed in dendritic cell subsets and macrophages，and mediates an anti－ inflammatory activity of chemerin in a lung disease model[J].Immunol.2009，183，(10):6489

[8]Cash JL，Hart R，Russ A，et al.Synthetic chemerin－derived peptides suppress inflammation through ChemR23[J].Exp.Med.2008，205(4):767

[9]AndersonEK，Gutierrez DA，Hasty AH.Adipose tissue recruitment of leukocytes[J].Curr.Opin.Lipidol.2010，21(3):172

[10]Muruganandan S，Roman AA，Sinal CJ.et al.Role of chemerin/CMKLR1 signaling in adipogenesis and osteoblastogenesis of bone marrow stem cells[J].Bone Miner.Res.2010，25(2):222

[11]KaurJ，Adya R，Tan BK，et al.Identification of chemerin receptor(ChemR23)in human endothelial cells:chemerin－induced endothelial angiogenesis.Biochem[J].Biophys.Res.Commun.2010，391(4):1762

[12]BozaogluK，Curran JE，Stocker CJ，et al.Chemerin，a novel adipokine in the regulation of angiogenesis[J].Clin.Endocrinol.Metab.2010，95(5):2476

[13]Sell H，Divoux A，Poitou C，et al.Chemerin correlates with markers for fatty liver in morbidly obese patients and strongly decreases after weight loss induced by bariatric surgery[J].Clin.Endocrinol.Metab.2010，95(6):2892

[14]BozaogluK，Segal D，Shields KA，et al.Chemerin is associated with metabolic syndrome phenotypes in a Mexican American Population[J].Clin.Endocrinol.Metab.2009，94(8):3085

[15]王玲艷，魏 麗，于浩泳，等.脂肪因子Chemerin與肥胖及2型糖尿病的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(4):4

[16]LehrkeM，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis.Eur[J].Endocrinol.2009，161(2):339

[17]ParleeSD，Ernst MC，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor－ a[J].Endocrinology ，2010，151(6):2590

[18]Ernst MC，Issa M，Goralski KB，et al.Chemerin exacerbates glucose intolerance in mouse models of obesity and diabetes[J].Endocrinology，2010，151(5):1998

[19]Yang M，Yang G，Dong J，et al.Elevated plasma levels of chemerin in newly diagnosed type2 diabetes mellitus with hypertension[J].Investig Med.2010，58(7):883

[20]Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JN，et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis[J].Atheroscler.Thromb，2010，17(2):115

[21]KralischS ，Weise S，Sommer G，et al.Interleukin－1beta induces the novel adipokine chemerin in adipocytes in vitro[J].Regul.Pept.2009，154(1 －3):102

[22]Takahashi M，Takahashi Y，Takahashi K，et al.Chemerin enhances insulin signaling andpotentiates insulin－stimulated glucose uptake in3T3－L1 dipocytes[J].FEBS Lett.2008，582(5):573