抗血栓中藥的研究現(xiàn)狀

石 雕，彭延古*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2009級(jí)研究生班，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

血栓是指在血液流動(dòng)的過(guò)程中，血液中成分在血管或心臟內(nèi)膜表面發(fā)生析出、凝集和凝固所形成的一種半凝塊狀物質(zhì)。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為血栓形成是由“血脈不通，血行失度，血?dú)獠恢?，血凝而不流”所致的“血瘀證”。現(xiàn)代研究表明，血栓性疾病的發(fā)生與血管損傷、血液性質(zhì)改變以及局部血流變化有關(guān)。近年來(lái)，隨著對(duì)血栓形成機(jī)制研究的不斷深入，多種抗血栓新藥的開(kāi)發(fā)，對(duì)血栓病的防治起到了更好的療效。目前應(yīng)用的抗血栓藥主要包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥、溶栓藥三大類(lèi)?，F(xiàn)將近年來(lái)各類(lèi)常用抗血栓中藥的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗凝血藥

血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解激活最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊的過(guò)程，所以抗凝治療是抗血栓的主要途徑之一?；罨糠帜蠲笗r(shí)間(APTT)和血漿凝血酶原時(shí)間(PT)分別反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和外源性凝血系統(tǒng)的活性，而凝血酶時(shí)間（TT）反映的是凝血酶活性[1]。

1.1 水蛭

水蛭是傳統(tǒng)的中藥，具有破血、逐瘀、通經(jīng)的功效。其體內(nèi)抗凝活性成分為水蛭素(hirudin)，它是一種含有65個(gè)氨基酸的多肽。研究證明，水蛭素是凝血酶最強(qiáng)的特異性抑制劑。它結(jié)合在凝血酶的非催化位點(diǎn)上從而使凝血酶失活，在抗凝過(guò)程中不需要與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成復(fù)合物，且其分子小，能夠進(jìn)入血栓內(nèi)，對(duì)動(dòng)、靜脈血栓均有效，故是較好的抗凝劑和抗血栓藥物。但水蛭素必須注射給藥，且藥效短。水蛭素也能抑制凝血酶與血小板結(jié)合，抑制凝血酶刺激血小板釋放，并能促使血小板解離。水蛭素在無(wú)內(nèi)源因子存在時(shí)即能有效抑制游離和凝血塊上的凝血酶，可用于防止各類(lèi)血栓形成和延伸，但其可引起過(guò)敏反應(yīng)[2]。由于水蛭素具有很大開(kāi)發(fā)價(jià)值，而水蛭的來(lái)源有限，故現(xiàn)今人們著重研究通過(guò)基因工程獲得重組水蛭素。臨床研究顯示，重組水蛭素在深層靜脈血栓、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、HIT等方面都有非常好的治療效果[3-4]，另外其在預(yù)防外科手術(shù)后的靜脈血栓形成，預(yù)防血栓溶解后的再栓塞，以及血液透析過(guò)程中的抗凝等也有較好的效果[5]。

1.2 全蝎

全蝎其提取液有抑制動(dòng)物血栓形成和抗凝作用。全蝎的主要活性成分為蛋白質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)，其各個(gè)部位都具有抗凝活性，但各部位抗凝活性的強(qiáng)弱有明顯區(qū)別，研究顯示通過(guò)多種提取方法其提取物的抗凝活性均為蝎尾>蝎全體>蝎身[6]。全蝎提取液提取方法的選擇對(duì)其抗凝活性也有明顯影響，研究證實(shí)，全蝎冷浸液的抗凝活性最強(qiáng)[7]。彭延古[1]等以全蝎純化液對(duì)凝血酶所致家兔血漿PT、TT、APTT變化的影響，結(jié)果表明：全蝎純化液能使縮短的APTT、PT和TT明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明全蝎純化液對(duì)外源性凝血系統(tǒng)和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)均有明顯的抑制作用。另外，全蝎純化液對(duì)血小板活化具有抑制作用，并能增強(qiáng)纖溶活性。

1.3 地龍

地龍又名蚯蚓，其提取液在體外有很好的抗凝作用，能使血液的PT、TT、APTT均顯著延長(zhǎng)，并呈明顯量效關(guān)系，能降低血液黏度,抑制血栓形成。其抗凝機(jī)制為其能直接抑制凝血酶-纖維蛋白原反應(yīng)作用。張金龍[8]等報(bào)道地龍?bào)w內(nèi)的纖溶酶和蚓激酶是抗血栓的活性成分，但也有研究證明地龍?zhí)崛∥镏兴挠坞x氨基酸是地龍抗凝血作用的主要成分[9]。地龍尚有促纖溶作用,能溶解已形成的血栓。地龍?zhí)崛∥镏锌梢匀苎ǖ幕钚猿煞种饕序纠w維溶解酶、蚓激酶和蚓膠質(zhì)酶，可廣泛影響體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)[10]。

1.4 紅花

紅花具有活血通經(jīng)、化瘀止痛之功效，紅花黃色素是其主要有效成分之一[11]。張宏宇[12]等通過(guò)觀察紅花黃色素靜脈注射給藥后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、血纖維蛋白原含量、血凝塊溶解率的影響，結(jié)果顯示其能明顯延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間、大鼠凝血酶原時(shí)間，降低大鼠血纖維蛋白原含量，增加血凝塊溶解率，從而產(chǎn)生抗血栓的作用。

1.5 其它藥物

桃仁、僵蠶、桑葉等中藥都具有抗凝血作用，據(jù)報(bào)道桃仁中活性成分能提高血小板中cAMP水平,抑制血液凝固，可使小鼠的出血及凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)。僵蠶抗凝成分通過(guò)降低內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)因子的活性，增加纖溶系統(tǒng)活性，防止血栓的形成[13]。

2 抗血小板聚集藥

血小板是一種多功能細(xì)胞，具有黏附、聚集和釋放功能，并且有較強(qiáng)的促凝活性，血小板在血栓形成中起關(guān)鍵作用，特別是促進(jìn)動(dòng)脈和微血管血栓形成。許多血栓性疾病都具有血小板聚集釋放功能亢進(jìn)的特性，抑制血小板聚集對(duì)心腦血管等血栓栓塞性疾病的防治有重要的意義。血小板抑制劑是通過(guò)抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，阻止血栓形成，并使血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期延長(zhǎng)而發(fā)揮作用。

2.1 赤芍

赤芍具有多種藥理功能，主要作用于心血管系統(tǒng)[14]，現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用機(jī)制主要與抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）含量及干擾血小板的能量代謝等有關(guān)。TXA2是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)與最強(qiáng)的血小板聚集劑之一，在正常情況下，其與血小板抑制劑PGI2活性保持平衡則機(jī)體保持正常的生理功能[15]，如果TXA2生成過(guò)多，則會(huì)出現(xiàn)血栓疾病。邱燦華[16]等通過(guò)靜脈注射赤芍總苷(TPG)對(duì)二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，以及對(duì)大鼠血栓形成、血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血-纖溶系統(tǒng)影響的研究表明，TPG能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集和大鼠動(dòng)-靜脈旁路血栓的形成,延長(zhǎng)電刺激大鼠動(dòng)脈血栓形成所需的時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間，降低血黏度與血纖維蛋白原濃度。說(shuō)明TPG具有較好的抗血栓作用,其作用機(jī)制與其能抑制血小板聚集，降低血黏度與血纖維蛋白原濃度，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間密切相關(guān)。

2.2 丹參

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)中藥中活血化瘀的代表藥,它能抑制TXA2合成、提高血小板內(nèi)cAMP水平從而抑制血小板聚集，還具有提高纖溶酶活性，延長(zhǎng)出、凝血時(shí)間，改善血液流變學(xué)特性。劉海燕[17]通過(guò)觀察丹參對(duì)實(shí)驗(yàn)性靜脈血栓的影響發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)抑制血小板凝集及增加血漿纖維蛋白溶解活性而表現(xiàn)出抗血栓的作用。郭盛[18]通過(guò)觀察丹參注射液對(duì)82例冠心病患者血小板活化功能及凝血功能的影響，發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)減少血小板的活化而明顯改善冠心病患者的血液高凝狀態(tài)。

2.3 土鱉蟲(chóng)

土鱉蟲(chóng)能活血化瘀，廣泛用于治療各種血瘀癥[19]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其能抑制血小板聚集和黏附率，減少聚集數(shù)。李興暖[20]等研究表明土鱉蟲(chóng)纖溶活性蛋白能部分抑制凝血途徑,激活纖溶系統(tǒng),抑制血栓形成。王征[21]等通過(guò)土鱉蟲(chóng)溶栓酶給藥后檢測(cè)凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、血纖維蛋白原含量、血凝塊溶解率。結(jié)果顯示土鱉蟲(chóng)溶栓酶能明顯延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間、大鼠凝血酶原時(shí)間,降低大鼠血纖維蛋白原含量,增加血凝塊溶解率。另外，馮光軍[22]等通過(guò)測(cè)定土鱉蟲(chóng)提取物不同萃取部位對(duì)APTT、PT、TT以及纖維蛋白原凝固時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)土鱉蟲(chóng)乙酸乙酯提取部分抗凝作用最強(qiáng)，能直接抑制凝血酶催化的纖維蛋白原凝固。

2.4 三七

三七具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成。三七粉抗血栓的機(jī)制是通過(guò)多組分多環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，它通過(guò)抑制血小板活化和聚集，改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度產(chǎn)生抗血栓作用，三七三醇苷類(lèi)成分還有明顯抑制膠原、花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制血小板血栓素A2釋放等作用[23]。楊菊芳[24]研究顯示，復(fù)方血三七膠囊能夠抑制血栓形成，對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化癥有良好的治療作用。

有研究證明，銀杏總內(nèi)酯可明顯對(duì)抗血栓形成，并具有顯著的抗PAF和ADP誘導(dǎo)血小板聚集作用[25]。金銀花中有機(jī)酸類(lèi)化合物有抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，在血栓性血管病治療中具有潛在價(jià)值[26]。葛根、荊芥、陳皮、金錢(qián)草等中藥均有較好的抗血小板聚集和抗血栓形成效用。

3 溶栓藥

纖維蛋白溶解系統(tǒng)是人體重要的抗凝系統(tǒng)，包括纖溶酶原、纖溶酶原激活劑、纖溶酶、纖溶酶抑制物，它對(duì)保持血管壁的正常通透性，維持血液的流動(dòng)狀態(tài)和組織修復(fù)起非常重要的作用[27]。溶栓藥物的主要作用機(jī)制是直接或間接激活纖維蛋白溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶可以溶解血栓中的纖維蛋白，從而溶解血栓[28]。

3.1 蛇毒

蛇毒是含有多種生物活性蛋白和多肽的混合物，含有多種抗栓成分。蛇毒纖溶酶原激活劑是近年來(lái)倍受人們關(guān)注的一種蛇毒組份，主要通過(guò)激活纖溶酶原，使之變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，從而發(fā)揮其間接溶解纖維蛋白的作用[29]。蘄蛇酶是從尖吻蝮蛇毒中分離純化的一種凝血酶樣酶，具有抑制血栓形成，溶解血栓和抗血小板聚集作用，主要用于急性腦梗死和其他血栓性疾病的治療[30]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明蛇毒溶栓效果顯著，耐受性良好，主要用于治療下肢血栓、中央靜脈導(dǎo)管閉塞、外周動(dòng)脈堵塞等血栓性疾病[31-32]。

3.2 黃芪

黃芪的主要成分為黃芪總苷和黃芪多糖，具有一定的活血化瘀作用。朱虹[33]等通過(guò)黃芪總提物對(duì)大鼠體外形成血凝塊的溶解實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃芪總提物有體外直接溶解血凝塊和抑制體內(nèi)血栓形成的作用。

另外，茶葉中的主要活性成分茶多酚可使纖維蛋白原降解為纖維蛋白。水蛭、大蒜、香椿子等中藥亦具有一定的溶栓作用。

4 展望

抗血栓中藥因其療效確切，副作用小，越來(lái)越受到人們的重視。近年來(lái)所研究的抑制血小板活化、抗血栓形成和溶解血栓的中藥抗栓新藥不斷出現(xiàn)，為臨床治療血栓相關(guān)疾病帶來(lái)了新的希望。但是，由于血栓性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，中藥抗血栓的作用機(jī)制還難以完全掌握，中藥的開(kāi)發(fā)受到了很大的阻礙，必須進(jìn)一步深入研究血栓疾病發(fā)生的機(jī)制，以便努力開(kāi)發(fā)出更多安全有效的抗血栓新藥，為臨床用藥服務(wù)。同時(shí)，開(kāi)發(fā)新型天然抗血栓藥物將是今后抗血栓藥物研究的主流方向。

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