垂體腺瘤侵襲性相關(guān)因子的研究進展

敖紅敏綜述,張 劍審校

(1.江西省新余市人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科 338025;2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,江西南昌 330006）

垂體腺瘤是神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見疾病,發(fā)病率約為1/10萬,生前無任何表現(xiàn),尸檢時才發(fā)現(xiàn)有垂體腺瘤者并非少見,尸檢發(fā)現(xiàn)率約為11%;垂體腺瘤發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%。垂體腺瘤分侵襲性和非侵襲性兩種,非侵襲性垂體腺瘤為良性腫瘤;侵襲性垂體腺瘤(invasive pituitary adenomas,IPA)的生物活性介于良性和惡性之間,因其具有惡性腫瘤的某些特性,易向周圍侵襲性生長,且臨床演變急劇,易復(fù)發(fā),治療困難而倍受關(guān)注。除催乳素瘤一般首先采用藥物如溴隱亭治療外,所有垂體腺瘤,尤其是大腺瘤和功能性腫瘤均宜考慮手術(shù)治療。垂體腺瘤的發(fā)病機制尚不完全清楚,國內(nèi)外諸多學(xué)者對它進行了大量的研究,許多研究表明垂體腺瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲與眾多相關(guān)因子的異常表達有關(guān)。本文就垂體腺瘤侵襲性相關(guān)因子的研究進展作一綜述。

1 癌基因相關(guān)因子

癌基因是一類在生物界普遍存在的保守基因,對生物的正常生長、發(fā)育起調(diào)節(jié)作用。癌基因及其蛋白的異常表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程有密切關(guān)系。研究證實IPA也有多種癌基因的表達[1]。

1.1 P21 p21家族包括p21、p27及p57基因系列。P21蛋白為原癌基因Ras的編碼產(chǎn)物,是一種與G蛋白結(jié)構(gòu)相關(guān)的相對分子質(zhì)量為21×103的蛋白質(zhì),具有三磷酸鳥苷酶活性。Neto等[2]證實P21在IPA中呈明顯的高表達,Ras基因突變和激活與IPA的發(fā)生密切相關(guān),認為Ras基因突變可能是腫瘤高侵襲性的一個標志。

1.2 P62C-myc基因位于8q24,編碼結(jié)合蛋白P62,與DNA復(fù)制的啟動及細胞增殖的控制有關(guān)。有研究證實在垂體腺瘤中有P62蛋白表達,其表達水平高低反映了垂體腺瘤侵襲程度的高低,表達高者,細胞增殖活躍,因此,P62蛋白在垂體腺瘤中的表達水平可能作為預(yù)測垂體腺瘤生物學(xué)行為的一個指標[3]。

1.3 垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitary tumor transform ing gene,PTTG)PTTG是原癌基因之一,在正常人體組織中如睪丸、胸腺、結(jié)腸、腦、肺及胎肝等均能檢測到。PTTG在正常垂體組織微量表達,而在許多腫瘤組織中呈高表達,并與垂體腺瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Salehi等[4]研究表明,在垂體腺瘤中,PTTG表達增高不僅與垂體腺瘤的發(fā)生相關(guān),同時也與垂體腺瘤的侵襲性密切相關(guān)。

1.4 成纖維細胞生長因子(fibrob last grow th factor,FGF)-2 FGF由癌基因hst基因編碼產(chǎn)生,具有信號肽序列,能促進細胞的有絲分裂。FGF是誘導(dǎo)血管生成因子之一,Zhu等[5]研究證實IPA中FGF-2的表達水平顯著高于非侵襲性垂體腺瘤,且表達水平與細胞增殖呈正相關(guān),其作用機制可能與促進腫瘤的血管形成有關(guān)。

1.5 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC) PKC能對細胞的生長進行調(diào)控,在許多腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)PKC的表達明顯增加,在細胞內(nèi)信號傳遞過程中發(fā)揮重要的作用。Hussaini等[6]實驗表明PKC抑制劑能夠抑制垂體腺瘤細胞的生長,誘導(dǎo)細胞凋亡,從而推測PKC與IPA的發(fā)生有關(guān)。

2 抑癌基因相關(guān)因子

抑癌基因能夠抑制細胞增殖,促進細胞分化以及抑制細胞遷移,起負調(diào)控作用。通常認為抑癌基因的突變是隱性的,正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的抑癌基因,它們的丟失、突變或失活可使激活的癌基因發(fā)揮作用而導(dǎo)致細胞無限生長。

2.1 P53p53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因之一,定位于染色體17p13[7],長16～20 kb,由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成,在其編碼區(qū)內(nèi)有5個高度保守的區(qū)域,編碼的蛋白為P53蛋白。p53基因有野生型及突變型,野生型p53是一種細胞周期的負調(diào)節(jié)因子,突變型p53失去抑癌作用,而且具有癌基因的功能。據(jù)Gejman等[8]研究,突變型P53蛋白在IPA中的表達明顯高于非侵襲性垂體腺瘤,它的高表達提示腫瘤惡性程度高,具侵襲和轉(zhuǎn)移傾向[9]。P53的異常表達可作為垂體腺瘤侵襲性的重要標志。

2.2 nm23nm23亦是一種重要的抑癌基因。nm23基因存在兩種亞型:H1和H2,對多種腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有抑制作用。在IPA中,H1和H2表達均減少,并與海綿竇侵襲呈高度負相關(guān)。nm23的抑癌機制可能在于其具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDPK)活性,在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和癌基因轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。Pan等[10]研究發(fā)現(xiàn),IPA組nm23-H1的表達明顯低于非侵襲性腺瘤組,認為nm23-H1的異常表達與腺瘤侵襲性有關(guān)。nm23蛋白產(chǎn)物的改變或可作為早期診斷IPA的分子標記。

2.3 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN 1)基因 M EN 1在庫欣綜合征等內(nèi)分泌疾病中研究較多。Daly等[11]發(fā)現(xiàn)M EN 1、基因特異性引物(genespecific primer,GSP)在垂體腺瘤的發(fā)生階段已發(fā)揮作用。在垂體腺瘤侵襲性過程中,GSP突變?yōu)榫哂薪M織活性的G蛋白α亞單位,通過產(chǎn)生cAMP進而促使細胞周期素D3與細胞周期素依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK 4)增加,使腫瘤細胞從G1期進入S期。

2.4 P16p16基因?qū)毎鲋嘲l(fā)揮負調(diào)控作用,與細胞周期密切相關(guān)。p16基因缺失后引起細胞周期紊亂,導(dǎo)致腫瘤細胞增殖過度。國外有學(xué)者認為垂體腺瘤中P16蛋白的過度表達,可能與腫瘤侵襲性有關(guān)[12]。

2.5 PTEN蛋白 磷酸酶與張力蛋白同源物PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten)是一種抑癌基因,對腫瘤細胞周期、細胞凋亡、腫瘤的侵襲和腫瘤血管生成均有影響。國內(nèi)外研究人員發(fā)現(xiàn)正常垂體和非侵襲性垂體腺瘤中PTEN的表達比IPA明顯增加,有顯著差異[13-14]。抑癌基因PTEN的失活可能與垂體腺瘤的侵襲性有一定的相關(guān)性。

3 其他相關(guān)因子

3.1 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)MMP包括間質(zhì)膠原酶、Ⅳ型膠原酶和基質(zhì)降解酶,其中Ⅳ型膠原酶即明膠酶有MMP-2、MMP-9兩種,其骨質(zhì)降解作用較為突出[15]。在膽脂瘤上皮及破骨細胞中高表達,從而在骨質(zhì)降解和破骨細胞性骨破壞中發(fā)揮作用。明膠酶可降解細胞外基質(zhì)(extracellularmatrixc,ECM)和Ⅳ型膠原蛋白,為惡性腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移打開了通道[16]。MMP還對腫瘤的新生血管形成起重要作用[17]。Gong等[18]證實IPA的 MM P-9表達明顯高于非侵襲性垂體腺瘤,這種表達異?？赡芘c垂體腺瘤的侵襲性有關(guān)。

3.2 K i-67抗原 K i-67抗原是細胞周期特異性抗原,能反映細胞的增殖活性,與許多腫瘤的惡性程度相關(guān)。van Rijn等[19]報道,垂體腺瘤中Ki-67的表達與腫瘤的生長速度呈明顯正相關(guān)。Ogawa等[20]提出將Ki-67指數(shù)3.5%作為區(qū)分侵襲性和非侵襲性腺瘤的標準。

3.3 表皮生長因子(epithelial grow th fac tor,EGF)及其受體EGF幾乎在人體所有的體液和分泌物中存在,與其相應(yīng)受體結(jié)合后使受體活化,在胞內(nèi)引起多種效應(yīng),導(dǎo)致細胞分裂和增殖。研究表明EGF及其受體在多數(shù)垂體腺瘤中表達,它們在IPA中的過度表達與腫瘤的侵襲性一致。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)EGF及其受體可能在酪氨酸激酶(p rotein ty rosine kinases,PTKs)信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[21]。

3.4 缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducib le factor-lα,H IF-1α)H IF-1α是調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子,在機體的病理和生理過程中起關(guān)鍵作用,參與多種靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。惡性腫瘤因為組織增生過快必然導(dǎo)致局部組織缺氧、低糖和酸性產(chǎn)物堆積,為適應(yīng)缺氧微環(huán)境,腫瘤細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖酵解增強,腫瘤組織多血管體系形成,同時使腫瘤更具侵襲性,容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。Yoshida等[22]提出,H IF-lα可使垂體腺瘤細胞避免缺氧誘導(dǎo)的細胞凋亡,在缺氧應(yīng)激中發(fā)揮抗凋亡的作用。張晨冉等[23]研究表明HIF-lα定位于細胞質(zhì),在IPA中的表達遠遠高于在非侵襲性垂體腺瘤中的表達,它可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascu lar endothelial grow th factor,VEGF)一起通過促進新生血管形成而刺激垂體腺瘤的生長和侵襲,同時,垂體腺瘤細胞VEGF的表達受到白介素(Interleukin,IL)-1α分泌量的影響[24]。但也有學(xué)者認為H IF-lα和VEGF表達的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義,VEGF的表達并非絕對依賴H IF-lα的表達。

3.5 增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) PCNA是一種細胞周期調(diào)控蛋白,PCNA的免疫活性與有絲分裂和人類惡性腫瘤的分級有關(guān),是增殖細胞的標記物,目前被廣泛用于檢測腫瘤細胞的增殖活性。Paw likow ski等[25]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性垂體腺瘤的PCNA標記指數(shù)比非復(fù)發(fā)性垂體腺瘤明顯增高,同一患者再次手術(shù)時PCNA標記指數(shù)比第一次顯著增高,因此認為PCNA標記指數(shù)與侵襲性有關(guān),且有助于估計預(yù)后。

綜上所述,目前垂體腺瘤侵襲性相關(guān)因子在腫瘤血管形成方面的研究較多,如FGF-2、PTEN蛋白、MMP及 H IF-1α等。腫瘤的新生血管形成是垂體腺瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素,研究提示IPA主要是單克隆生長,有多種因素參與其中,機制復(fù)雜,需要在細胞生物學(xué)、染色體變異以及腫瘤的基因和生物治療等方面作進一步探討。目前許多藥物的作用機制及其療效的研究尚處于實驗階段,今后隨著抑制腫瘤血管的基礎(chǔ)研究、臨床實驗技術(shù)及其他相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展,抑制腫瘤血管形成藥物的開發(fā)和臨床運用會日益成熟,為垂體腺瘤的治療提供一個新的途徑。

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