國產(chǎn)舒芬太尼在老年脫泵冠脈搭橋手術(shù)患者的藥代動力學(xué)

楊 莉 徐凱智 李宇虹 靳彥濤 許艷榮 毛秀君 (唐山市工人醫(yī)院麻醉科,河北 唐山 063000)

舒芬太尼是一種新型的阿片類藥物,其化學(xué)和藥理作用于1976年首次報(bào)道〔1〕,20世紀(jì) 80年代初在歐美開始了對舒芬太尼麻醉的臨床研究〔2〕,2003年引進(jìn)我國并在臨床應(yīng)用〔3〕。舒芬太尼具有起效迅速、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定和心肌保護(hù)作用等特點(diǎn)〔4～8〕。隨著對舒芬太尼研究的不斷深入,其應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大。但到目前為止,我國尚缺少舒芬太尼在老年心血管手術(shù)患者藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)供參考,以致進(jìn)行學(xué)術(shù)交流時仍使用國外的數(shù)據(jù)。本研究旨在探討老年脫泵冠脈搭橋術(shù)患者應(yīng)用國產(chǎn)舒芬太尼的藥代動力學(xué)規(guī)律,為心血管手術(shù)麻醉提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)唐山市工人醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),受試患者均簽署知情同意書。隨機(jī)選擇 NYHAⅡ ～Ⅲ級的老年脫泵冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)患者 10例,年齡 65～76歲,體重67～72 kg。既往有陳舊性心肌梗死 7列,室性心律失常 6例,房顫 2例,均為多枝病變和不正常心電圖。術(shù)前血糖和血壓均得到有效控制,肝腎肺功能基本正常。

1.2 麻醉與監(jiān)測方法 病人術(shù)前 30 min肌注嗎啡0.15mg/kg和東莨菪堿 0.006 mg/kg。建立前臂靜脈通路,乳酸林格液10 ml?kg-1?h-1,左橈動脈置管監(jiān)測動脈壓。麻醉誘導(dǎo)時前臂靜脈注射咪達(dá)唑侖 0.06～0.1 mg/kg,依托咪酯 0.2～0.3mg/kg,維庫溴銨 0.15～0.2 mg/kg。氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣,維持 PaCO2在 35～40 mmHg(4.6～5.3 kPa)。麻醉維持用丙泊酚 50～100μg?kg-1?min-1微量泵持續(xù)輸注,間斷吸入異氟烷和注射維庫溴銨維持麻醉平穩(wěn)。麻醉手術(shù)期間監(jiān)測 IBP(SP、DP、 MAP)、CVP、 HR、 ECG、 Sp O2、 PETCO2、BIS、Hct、白蛋白濃度、血?dú)夥治?、電解質(zhì)、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.3 舒芬太尼藥代動力學(xué)研究方法

1.3.1 舒芬太尼血藥濃度測定方法 舒芬太尼標(biāo)準(zhǔn)品由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司提供(批號 091205)。血藥濃度測定采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法〔9〕。色譜采用 Agilent XDB Eclipse C18色譜柱 (4.6 mm×150 mm,5μm),流動相為 10 mmol/L乙酸銨/乙腈 =15/85;流量為 1 ml/min;質(zhì)譜采用 API3000及 APCI離子源正離子模式,離子源溫度 500℃,放電電流 3μA。離子采集方式為多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM)。離子對為舒芬太尼 m/z 387.2/238.1,芬太尼(內(nèi)標(biāo))為 m/z 337.2/188.5。樣品與內(nèi)標(biāo)面積比對樣品濃度作圖,加權(quán)方式為 1/X2,擬合得直線線方程:y=0.057 6x+0.001 93,R=0.998 6。舒芬太尼在(0.1～50)ng/ml內(nèi)線性關(guān)系呈良好。方法回收率(101.60±2.20)%,日間精密度為 2.17%,日內(nèi)為 2.05%。室溫穩(wěn)定性及凍融穩(wěn)定性良好。精確度為 32.5%,擺動度為 29.9%,最低平均檢測限為 0.1 ng/ml。同濃度對舒芬太尼血藥濃度進(jìn)行校正。

1.3.2 觀察方法 靜注舒芬太尼 5μg/kg后秒表計(jì)時。在靜脈注射舒芬太尼前和注射后 1、3、5、10、20、30、 60、120、180、240、360 min,從橈動脈采血 3ml置于真空肝素化試管中,離心10 min后精密吸取血漿 1 ml置入真空密封試管中,-80℃低溫保存直至分析。同時觀察記錄以上各時點(diǎn)的血流動力學(xué)指標(biāo)。

1.4 藥代動力學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 根據(jù)以上不同時點(diǎn)的血漿舒芬太尼濃度,應(yīng)用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)藥理專業(yè)委員會編制的 3P97藥理學(xué)程序計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù):快速分布半衰期(t1/2π)、緩慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常數(shù)及速率常數(shù)(P、A、B、π、α、β、k12、k21、k13、k31、k10)、中心分布容積(Vc)、表觀分布容積(Vd)、清除率(CL)及藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)等。參數(shù)值用±s表示,房室模型判別采用 F檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 血流動力學(xué)觀察 麻醉手術(shù)期間血流動力學(xué)穩(wěn)定,與基礎(chǔ)值相比 SP、DP、MAP、CVP、HR、ECG和 Sp O2沒有明顯變化(P＞0.05)。

2.2 血藥濃度與藥代動力學(xué)參數(shù) 注射舒芬太尼后血藥濃度即 刻達(dá) 峰 值,濃 度 為 7.62～13.5 ng/ml〔(10.41±2.88)ng/ml〕。用藥后 60 min下降至(0.36±0.11)ng/ml,有96.5%的舒芬太尼從血漿被清除。血藥濃度-時間衰減曲線可用三室開放性模型完整描述,其三指數(shù)函數(shù)方程為:Cp(t)=11.69e-0.4727t+1.93e-0.0433t+0.27e-0.0032t。藥代動力學(xué)參數(shù)見表 1。

表1 OPCAB單次靜注舒芬太尼 5μg/kg的藥代動力學(xué)參數(shù)(n=10,±s)

表1 OPCAB單次靜注舒芬太尼 5μg/kg的藥代動力學(xué)參數(shù)(n=10,±s)

參數(shù) 參數(shù)值 參數(shù) 參數(shù)值P(ng/ml) 11.69±2.19 k12(L/min) 0.225 8±0.089 8 A(ng/ml) 1.93±0.34 k21(L/min) 0.112 3±0.031 6 B(ng/ml) 0.27±0.06 k13(L/min) 0.084 8±0.012 5 π(L/min) 0.472 7±0.122 5 k31(L/min) 0.023 0±0.001 0 α(L/min) 0.043 3±0.003 0 k10(L/min) 0.091 9±0.008 5 β(L/min) 0.003 2±0.000 5 Vc(L/kg) 0.367±0.055 tL/2π(min) 1.56±0.41 Vd(L/kg) 10.595±2.726 t L/2α(min) 16.07±1.16 CL(L? kg-1? min-1) 0.032 8±0.003 t L/2β(min) 222.99±41.33 AUC(ng?ml-1? min-1) 154.16±14.57

3 討 論

本研究表明,舒芬太尼在老年OPCAB患者的藥代動力學(xué)符合三室開放模型。靜脈注射舒芬太尼后血藥濃度即刻達(dá)峰值〔(10.41±2.88)ng/ml〕并快速下降,在血漿和組織之間迅速到達(dá)平衡。在 30 min時血藥濃度下降至(0.797±0.104)ng/ml,有 92.3%從血漿被清除。在給藥后 60 min血藥濃度僅為(0.36±0.11)ng/ml,有 96.5%的舒芬太尼離開血漿,與 Bovill等〔10〕的研究基本一致。舒芬太尼在血漿中快速下降的主要原因是組織對舒芬太尼的快速攝取引起的,而后舒芬太尼又從組織緩慢持續(xù)釋放入血液有助于維持循環(huán)血液中的血藥濃度而延長作用時間。

靜脈注射舒芬太尼后 t1/2α與 Bovill等〔10〕研究(16.1 min vs 17.7 min)一致,而 t1/2β 延長(223 min vs 164min),與本作者研究的芬太尼(214 min)非常相似〔11〕,說明國人舒芬太尼的藥代動力學(xué)特征與芬太尼有相似之處,但與歐美學(xué)者的研究有明顯不同〔12〕。其主要原因可能與本研究采用的是液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),提高了檢測方法的靈敏度和精確度,使最低平均檢測限達(dá)到 0.1 ng/ml有關(guān)。同時也與本研究所入選的手術(shù)患者均為冠心病及心功能差,影響到藥物分布及代謝有一定關(guān)系。本研究結(jié)果對指導(dǎo)臨床用藥,提高老年心血管手術(shù)麻醉的安全性有重要意義。

以往研究證明,舒芬太尼排除半衰期較短(t1/2β164 min),介于芬太尼(214 min)與阿芬太尼(98 min)之間〔11,12〕。阿芬太尼t(yī)1/2β短可以用偏小Vd和中等的血漿清除率解釋,而本研究舒芬太尼血漿清除率(32.8 ml?kg-1?min-1)比芬太尼快(15.2 ml? kg-1? min-1)〔11〕,也可以解釋舒芬太尼迅速消除和作用時間較短的原因。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),國人對嗎啡類鎮(zhèn)痛藥比較敏感,其用量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美患者,麻醉實(shí)踐中所觀察的結(jié)果也與本研究 t1/2β偏長相一致〔12〕,可能存在種類差異,值得進(jìn)一步研究。

舒芬太尼脂溶性大,靜脈注射后迅速廣泛分布于體內(nèi)所有組織,起效迅速,較易透過細(xì)胞膜和血腦屏障對中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用〔13〕。麻醉時對血流動力學(xué)影響輕微、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定與本觀察相一致,說明舒芬太尼藥代動力學(xué)與臨床藥理學(xué)特性的一致性。本研究還發(fā)現(xiàn),OPCAB患者速率常數(shù)k10是 k31的4倍,k13是 k31的 3.7倍,也說明老年 OPCAB患者藥物返回中央室進(jìn)行代謝的時間延長,理論上周邊室起到藥物儲存庫的作用。在臨床麻醉中也發(fā)現(xiàn),中小手術(shù)麻醉時應(yīng)用中等以上劑量或反復(fù)用藥時,有些醫(yī)師僅注重了其藥理學(xué)特性及鎮(zhèn)痛作用而忽視了其副作用,尤其在老年人將影響其蘇醒質(zhì)量,但可通過納洛酮進(jìn)行有效拮抗〔14〕。

靜脈麻醉藥對心血管及肝血流的抑制作用多隨劑量的加大而增加,使藥物消除減慢,對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者影響將更明顯〔15〕。OPCAB患者心功能差和血流動力學(xué)的不穩(wěn)定也可導(dǎo)致藥物的代謝減慢,使舒芬太尼的藥代動力學(xué)特征發(fā)生變化。因此,心臟功能狀態(tài)及代償能力均是影響舒芬太尼藥代動力學(xué)的重要因素,從而影響舒芬太尼的藥代動力學(xué)特征。

本研究還發(fā)現(xiàn),患者在給藥后 6 h血藥濃度仍能維持在0.07 ng/ml以上,臨床上達(dá)不到抑制自主呼吸的血藥濃度(0.23±0.06)ng/ml〔16〕,此時血壓心率平穩(wěn),患者安靜無痛,這對維持手術(shù)后心血管系統(tǒng)功能起了重要作用。但是對于短小手術(shù)應(yīng)實(shí)現(xiàn)用藥個體化,從而獲得最佳療效。在臨床麻醉實(shí)踐中,可按三指數(shù)函數(shù)方程了解 OPCAB患者用藥后任一時點(diǎn)的血藥濃度,為維持麻醉平穩(wěn)和適當(dāng)?shù)难帩舛?減少并發(fā)癥提供有力的參考依據(jù);也可根據(jù)國人舒芬太尼藥代動力學(xué)模型編程,實(shí)施國人的TCI,用國人的藥代動力學(xué)模型替代一直在我國應(yīng)用歐美藥代動力學(xué)模型來指導(dǎo)國人用藥的狀況,具有重要指導(dǎo)意義。

總之,舒芬太尼在老年 OPCAB患者藥代動力學(xué)符合三室開放模型,其藥代動力學(xué)特征與其藥理學(xué)特性相一致,老年患者心功能狀態(tài)可影響其藥代動力學(xué)特征。

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