利伐沙班對合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防

翟志海，張 昆，高月彩，楊 明

股骨粗隆間骨折為創(chuàng)傷骨科中常見的老年髖部骨折類型，骨折后下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成是老年髖部骨折圍手術(shù)期常見并發(fā)癥之一。而對合并糖尿病的老年髖部骨折患者，由于受糖代謝紊亂基礎(chǔ)疾病因素的影響常具有較高的DVT形成風(fēng)險性。如果得不到積極有效的預(yù)防治療，一旦發(fā)生DVT，血栓栓子脫落可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺動脈栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)而危及生命，因此對老年糖尿病髖部骨折患者術(shù)后DVT的預(yù)防治療在創(chuàng)傷骨科已日益受到廣泛關(guān)注。

1 DVT形成的高危因素分析

1．1 糖代謝紊亂:DVT形成的三大致病因素為血流緩慢、靜脈壁損傷及血液高凝狀態(tài)［1］。糖尿病雖然不是DVT形成的獨(dú)立危險因素，但是相關(guān)報道認(rèn)為糖尿病、冠心病、高血脂是DVT形成的高發(fā)因素［2］。創(chuàng)傷應(yīng)激以及骨折術(shù)后感染等因素可誘發(fā)酮癥酸中毒(DKA)等急性糖代謝紊亂的發(fā)生，從而導(dǎo)致血管內(nèi)纖溶酶原激活物抑制劑明顯增多，引起血流緩慢、血液粘度及血液凝固性增加導(dǎo)致凝血過程明顯增強(qiáng);大量糖基化終末產(chǎn)物以及氧自由基的產(chǎn)生等因素均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，改變血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性。賈菊鳳和吳娜［3］報道高血糖本身即可形成不可逆的糖化蛋白質(zhì)，增加氧化損害的程度，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)血栓的形成。對于合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者，合理的血糖管理是術(shù)后預(yù)防DVT形成的重要措施之一。

1．2 骨折創(chuàng)傷刺激:國內(nèi)報道創(chuàng)傷骨折患者DVT的總發(fā)生率為12．4%［2］。合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前需一定時間的血糖調(diào)整以及臥床牽引治療，因疼痛、臥床制動致使下肢肌肉泵功能減弱或消失，同時靜脈內(nèi)血流處于低剪切速率和低流狀態(tài)，增加血液黏滯度;骨折部位局部靜脈損傷，堆積的凝血因子激活凝血系統(tǒng);骨折部位腫脹，壓迫深靜脈致使局部血流瘀滯;以及創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥因子的釋放等因素均可導(dǎo)致靜脈血流緩慢、血液瘀滯，促進(jìn)DVT的形成。

1．3 手術(shù)時間長短:李進(jìn)［4］報道126例骨科大手術(shù)中手術(shù)時間＜30分鐘、30～60分鐘、＞60分鐘，其中DVT的發(fā)生率為2．13%、29．79%、68．08%。手術(shù)時間過長，手術(shù)部位創(chuàng)面暴露時間就越久，炎癥反應(yīng)就越嚴(yán)重;手術(shù)創(chuàng)傷加重，術(shù)中出血量增加，導(dǎo)致術(shù)后感染機(jī)會增大等因素可使DVT的發(fā)生率增高。

1．4 麻醉方式及時間:Mira等［5］研究發(fā)現(xiàn)全麻可致下肢血流減少50%，從而有利于血栓的形成;全麻可使紅細(xì)胞變形性減弱，血液黏滯度增高，這種增高可增加下肢DVT的發(fā)生。唐孝明等［6］報道持續(xù)硬膜外麻醉較全麻可減少DVT的發(fā)生率。有相關(guān)報道認(rèn)為麻醉時間延長(＞3小時)為術(shù)后下肢DVT的危險因素，麻醉時間體現(xiàn)了術(shù)中下肢絕對制動時間，同時靜脈血管內(nèi)皮的損傷以及凝血系統(tǒng)的激活協(xié)同作用促使DVT的形成。

1．5 出血量多少:由于髖部股骨粗隆間骨折部位無法采用止血帶等有效止血措施，手術(shù)、麻醉時間延長會引起術(shù)中出血量相對增加，增加對輸血的需要，大量輸血可使血小板數(shù)量增加，聚集性增強(qiáng)致使血液呈高凝狀態(tài)，引起DVT的發(fā)生率增加。

1．6 手術(shù)方式選擇:股骨粗隆間骨折手術(shù)內(nèi)固定方式多樣化，但對于合并有糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者，在手術(shù)方式選擇上應(yīng)首選股骨近端髓內(nèi)釘-抗螺旋刀片(PFNA)內(nèi)固定手術(shù)方式。PFNA是近年來治療老年股骨粗隆間骨折較常用的一種髓內(nèi)固定技術(shù)，隨著PFNA技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展，在熟悉掌握該技術(shù)操作要點(diǎn)后可大大提高手術(shù)效率，縮短手術(shù)時間;PFNA內(nèi)固定堅(jiān)實(shí)，有利于早期接受活動鍛煉，顯著降低因長期臥床導(dǎo)致DVT形成和發(fā)生的高風(fēng)險性。

2 抗凝藥物治療在老年糖尿病合并股骨粗隆間骨折患者術(shù)后預(yù)防DVT的應(yīng)用

創(chuàng)傷骨科大手術(shù)圍手術(shù)期DVT形成的高發(fā)期是術(shù)后24小時內(nèi)，所以藥物預(yù)防措施應(yīng)盡早實(shí)施。徐斌和徐洪港［7］報道未進(jìn)行預(yù)防性治療的患者行骨科大手術(shù)后下肢無癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)40%～80%。因此術(shù)后抗凝藥物的預(yù)防應(yīng)用在老年糖尿病股骨粗隆間骨折患者的術(shù)后治療中尤為重要。

2．1 傳統(tǒng)用藥:傳統(tǒng)抗凝藥由于存在某些缺點(diǎn)在臨床應(yīng)用中受到限制，比如低分子肝素(LMWH)需要皮下注射，不但增加患者痛苦，而且需要檢測凝血機(jī)制，造成患者依從性較差，不便于出院后繼續(xù)抗凝治療。華法林作用易受多種因素的干擾，治療窗口窄，作用不穩(wěn)定，而且劑量難以掌握，應(yīng)用過程需要密切檢測某些特定凝血指標(biāo)如國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)。

2．2 利伐沙班(Rivaroxaban)口服抗凝藥物作用機(jī)制:利伐沙班是2008年在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)的一種高選擇性、直接抑制凝血因子Xa的口服藥物。通過抑制凝血因子Xa，可中斷凝血瀑布的內(nèi)源性、外源性凝血途徑，抑制凝血酶產(chǎn)生和血栓形成。其藥動學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)受性別、年齡或體重的影響較少，與其他藥物相互作用較少，每天固定1次劑量，不需要檢測特殊血液指標(biāo)等。

2．3 關(guān)于利伐沙班預(yù)防術(shù)后DVT的研究報告:骨科手術(shù)患者抗凝治療預(yù)防DVT和肺栓塞研究的4項(xiàng)試驗(yàn)匯集分析顯示［8－9］，利伐沙班可顯著降低癥狀性靜脈血栓栓塞(VTE)和死亡率的發(fā)生，并且達(dá)到有效預(yù)防DVT形成的同時未顯著增加大出血發(fā)生風(fēng)險。利伐沙班生物利用度可達(dá)80%以上［10］，快速起效(給藥后2～4小時血藥濃度達(dá)峰值)，終末半衰期為4～9小時(75歲以上老年人可達(dá)12小時)［10－11］，與藥物之間相互作用小，雙通道排泄［12］(2/3以原型從腎臟排泄［13］，1/3以無活性代謝物從肝臟代謝)，多次給藥后無蓄積且不受藥物影響，無需凝血功能檢測。

2．4 創(chuàng)傷骨科大手術(shù)后凝血過程持續(xù)激活可達(dá)4周，術(shù)后DVT形成的危險性可持續(xù)3個月。有關(guān)研究建議利伐沙班口服抗凝藥物應(yīng)盡早進(jìn)行，推薦每日1次劑量10mg，藥物預(yù)防時間最短10天，可延長至11～35天。

3 展望

通過上述對合并有糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者有關(guān)DVT高危因素分析，在圍手術(shù)期實(shí)施良好的血糖管理維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定防止急性糖代謝紊亂的發(fā)生;選擇微創(chuàng)PFNA手術(shù)方式縮短手術(shù)及麻醉時間，減少術(shù)中損傷及出血量;同時重點(diǎn)在術(shù)后盡早給予應(yīng)用口服抗凝藥物-利伐沙班等措施積極回避DVT形成的誘因，一定程度上可防止預(yù)防DVT的形成發(fā)生，降低老年糖尿病髖部骨折患者的病殘率和病死率。利伐沙班-新型抗凝藥物因具備口服給藥、高效、安全等特征日益成為創(chuàng)傷骨科大手術(shù)后抗凝治療藥物的理想選擇;同時因其抗凝治療作用窗口寬，與藥物、食物相互作用較小等顯著優(yōu)點(diǎn)，在合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)后預(yù)防DVT形成具有很好的應(yīng)用治療前景。

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