RCC1、EGFR與K-ras在NSCLC治療中的進(jìn)展

張晶晶，呂喜英

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

肺癌居癌相關(guān)性死因首位，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%-85%，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，化療仍是晚期NSCLC最重要的治療方式，而其標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案(含鉑的第三代二聯(lián)化療方案）的有效率僅為25%-35%?？傮w而言，肺癌患者的預(yù)后仍較差。當(dāng)今，NSCLC患者個(gè)體化治療中，利用分子標(biāo)志物預(yù)測預(yù)后和指導(dǎo)治療成為研究熱點(diǎn)，通過檢測分子標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化治療，能夠選擇最有效的治療策略，使療效最大化，最大程度降低毒性，從而改善預(yù)后。本文就核苷酸切除交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1）、表皮生長因子受體(,EGFR）、原癌基因Kirsten-Rous肉瘤病毒(K-ras）與NSCLC的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 ERCC1

ERCC1基因在胞內(nèi)DNA復(fù)制及損傷修復(fù)環(huán)路中起關(guān)鍵作用，是被人類首個(gè)克隆而得的DNA損傷修復(fù)基因[1]，位于19q13.2-13.3,全長15kb，含10個(gè)外顯子，被轉(zhuǎn)錄加工為1.0kb mRNA和1.1kb mRNA，僅后者編碼含297個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，ERCC1-XPF異二聚體具有5，DNA核酸內(nèi)切酶活性，具有損傷識(shí)別和切除5，端的雙重作用，在核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER）中起到限速或調(diào)節(jié)的作用[2]，其活性高低可反映NER修復(fù)活性水平[3]。核苷酸切除修復(fù)是最重要的DNA修復(fù)途徑，是一種無誤性修復(fù)方式，是維持體內(nèi)DNA結(jié)構(gòu)完整和穩(wěn)定的主要方式。在人類細(xì)胞中，由化學(xué)藥物造成的DNA損傷主要通過NER途徑修復(fù)，而ERCC1在NER途徑中起關(guān)鍵作用。鉑類藥物抗腫瘤作用的主要靶點(diǎn)為DNA，其細(xì)胞毒性主要在于與細(xì)胞內(nèi)親核DNA結(jié)合，形成鉑-DNA加合物，影響DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其致命損傷。NER是DNA修復(fù)機(jī)制中最全面性的，該系統(tǒng)被認(rèn)為是引起順鉑耐藥的主要原因之一，而ERCC1基因在NER過程中起著關(guān)鍵作用。ERCC1可較好反映對(duì)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等類化療藥物的耐藥情況，最初研究發(fā)現(xiàn)在胃癌、食管癌中ERCC1與順鉑耐藥相關(guān)，隨后該現(xiàn)象同樣存在于NSCLC中。鉑類可使快速增殖細(xì)胞停滯于細(xì)胞周期某一階段，而ERCC1過表達(dá)可使停滯在G2/M期的損傷的DNA迅速修復(fù)，導(dǎo)致其對(duì)鉑類耐藥。

1.1 ERCC1與NSCLC 肺癌高居惡性腫瘤首位，并且全球肺癌發(fā)病及死亡人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，其死亡率已占癌癥死亡率之首，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）占肺癌85%。早期NSCLC患者一般手術(shù)切除，但30%-60%的患者仍會(huì)復(fù)發(fā)并可能死亡。臨床研究已驗(yàn)證，順鉑輔助化療可以提高術(shù)后NSCLC的生存期。對(duì)NSCLC患者術(shù)后行輔助化療目前已為標(biāo)準(zhǔn)，但總生存率僅能提高4.1%左右，可見多數(shù)患者并未得益于術(shù)后化療。篩選出可能從中獲益者以使多數(shù)未獲益者免受化療帶來的副作用，這將是當(dāng)今肺癌研究的熱點(diǎn)。目前，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代新藥(異長春新堿、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞）的化療方案是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，其有效率僅為25%-35%，NSCLC化療療效進(jìn)入尷尬的“瓶頸”階段，因此，對(duì)于不同特點(diǎn)的患者群予以針對(duì)性的治療，使療效達(dá)到最大化的個(gè)體化治療是突破目前療效“瓶頸”的根本所在，這必將是一項(xiàng)任重而道遠(yuǎn)的任務(wù)。

順鉑藥物的毒性來自于cisplatin與DNA的結(jié)合。Cisplatin-DNA共價(jià)復(fù)合物影響細(xì)胞的基本過程，包括DNA修復(fù)、細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡。ERCC1基因在胞內(nèi)DNA復(fù)制及損傷修復(fù)環(huán)路中起關(guān)鍵作用，較早在一些腫瘤細(xì)胞中的研究表明[4]:ERCC1 mRNA表達(dá)顯著減弱，提示核苷酸切除修復(fù)能力降低，增加細(xì)胞癌變幾率。同理，ERCC1低表達(dá)促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展，呂嘉春[5]與張?jiān)隼萚6]通過檢測ERCC1基因mRNA和其基因多態(tài)性分布，結(jié)果均顯示ERCC1低表達(dá)可作為肺癌易感性標(biāo)志。

Simon等[7]根據(jù)ERCC1和RRM1基因表達(dá)水平對(duì)晚期NSCLC進(jìn)行選擇性用藥的前瞻性Ⅱ期研究，結(jié)果證明ERCC1低表達(dá)者用鉑類治療，ERCC1高表達(dá)者用非鉑治療，提高肺癌治療的有效率。Cobo等[8]的研究是第一次根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平進(jìn)行選擇性應(yīng)用鉑類藥物的多中心、隨機(jī)Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示，依據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平對(duì)鉑類進(jìn)行選擇性用藥好于非選擇鉑二聯(lián)的傳統(tǒng)治療模式。Olaussen等[9]應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)免疫組化法檢測IALT研究患者的ERCC1蛋白表達(dá)和鉑類療效的關(guān)系，顯示僅ERCC1蛋白低表達(dá)者才受益于順鉑輔助化療，ERCC1蛋白高表達(dá)提示對(duì)鉑類耐藥。Reynolds等[10]針對(duì)晚期NSCLC的Ⅲ期試驗(yàn)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，用定量熒光免疫組化法檢測的ERCC1蛋白表達(dá)與鉑類方案療效呈負(fù)相關(guān)。上述研究均提示ERCC1蛋白表達(dá)水平也能夠預(yù)測鉑類方案的療效。

Zheng等[11]研究了187例早期NSCLC病人的手術(shù)標(biāo)本和患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ERCC1高表達(dá)病人生存期長，并可作為早期NSCLC手術(shù)后預(yù)后決定因子。Simon等[12]采用RT-PCR法檢測了51例完全手術(shù)切除的Ia-Ⅲb期NSCLC瘤內(nèi)ERCC1 mRNA相對(duì)表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERCC1表達(dá)與患者預(yù)后呈正相關(guān)，Cox分析示ERCC1高表達(dá)是NSCLC術(shù)后生存良好的獨(dú)立預(yù)后因素。Ceppi等[13]用PCR方法檢測進(jìn)展期NSCLC病人的ERCC1 mRNA表達(dá)水平，Cox分析明確ERCC1可作為獨(dú)立預(yù)后因素。上海市胸科醫(yī)院韓寶惠等采用免疫組化方法檢測了152例根治性手術(shù)后有長期隨訪I-Ⅲa期NSCLC患者手術(shù)標(biāo)本ERCC1的表達(dá)水平[14]。認(rèn)為:①I期NSCLC患者存在ERCC1高表達(dá)，是術(shù)后預(yù)后良好的獨(dú)立指標(biāo)。②ERCC1表達(dá)對(duì)I期和Ⅱ-Ⅲ期NSCLC術(shù)后生存具有雙重效應(yīng):ERCC1高表達(dá)減少了術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)但同時(shí)對(duì)DDP耐藥，I期NSCLC術(shù)后ERCC1高表達(dá)發(fā)揮更多的是其保護(hù)的一面，而Ⅱ-Ⅲ期以鉑類耐藥或抵抗為主。

1.2 NSCLC的分子靶向治療 肺癌分子靶向治療是指在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上，將與肺癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等密切相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)[15]，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的方法。靶向治療可特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞幾乎無損傷作用，與傳統(tǒng)治療相比對(duì)機(jī)體損傷小，患者耐受力好，是理想的治療方法。KRAS和EGFR基因突變是肺癌中最常見的突變。KRAS密碼子12和13的突變?cè)诜蜗侔┲械耐蛔兟蕿?0%-25%，在其它NSCLC中突變率較低;EGFR在40%-80%的NSCLC中過表達(dá)，尤其在非吸煙女性肺腺癌中高發(fā)。

近年肺腺癌領(lǐng)域出現(xiàn)的重要分子事件:EGFR突變是晚期肺腺癌一線EGFR-TKI治療的療效預(yù)測因子;EGFR突變的腫瘤演變有惰性緩慢的特征;EGFR突變和K-ras突變?cè)谕荒[瘤中互斥(幾乎不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)）;對(duì)于EGFR和K-ras突變均為陰性的患者，其攜帶EML4-ALK融合基因的可能性很大。NSCLC治療的分子靶向藥物主要有兩類，一類是作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的小分子TKIs，包括Gefitinib(吉非替尼)和Elrotinib(厄洛替尼）;另一類是作用于細(xì)胞外的單克隆抗體，主要是Cetuximab(西妥昔單抗），均作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通道，而EGFR信號(hào)系統(tǒng)參與腫瘤侵襲、血管生成、凋亡障礙和化放療抗拒[16]。

2 EGFR

EGFR基因位于7p12-14區(qū)，由28個(gè)外顯子組成。EGFR由1186個(gè)氨基酸殘基組成，是一種分子量為170kDa的膜蛋白，由1個(gè)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和1個(gè)具有酪氨酸激酶(TK）活性的胞內(nèi)區(qū)組成。是跨膜受體酪氨酸激酶ErbB家族的一員，屬于I型生長因子受體家族。EGFR家族包括:ErbB1(EGFR）、ErbB2(HER2）、ErbB3(HER3）、ErbB4(HER4），同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS）。EGFR與相應(yīng)配體表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)等結(jié)合后，自身發(fā)生磷酸化而激活，并啟動(dòng)下游一系列級(jí)聯(lián)酶促信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中最重要的兩條通路分別是Ras-MAPK(絲裂原激活蛋白激酶）通路和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）/Akt通路，與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道:肺癌細(xì)胞以自分泌方式分泌TGF及GF，可與EGFR結(jié)合發(fā)生作用，并且EGFR的表達(dá)與肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)。

2.1 EGFR突變 目前有3種方法用于明確腫瘤細(xì)胞的EGFR狀態(tài)，包括分析基因突變、檢測基因拷貝數(shù)和EGFR表達(dá)水平。敏感相關(guān)性突變:最常見的為外顯子19缺失(E19 de1)和外顯子21 L858R突變，激活酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，且都與腫瘤對(duì)小分子TKIs的敏感度高度相關(guān)。這些突變見于18.4%-36.8%的亞洲NSCLC患者,遠(yuǎn)高于歐美地區(qū)[17]。①外顯子19堿基缺失，突變主要發(fā)生在以LREA為中心的第746-752位密碼子的堿基缺失，突變的EGFR蛋白改變了受體ATP結(jié)合囊(ABP)角度，顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的敏感性;②外顯子2l的點(diǎn)突變，主要是第858位密碼子出現(xiàn)T-G轉(zhuǎn)換，該位點(diǎn)編碼的氨基酸由亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?L858R)，位于DGF序列附近，其作用使A-loop的穩(wěn)定性增強(qiáng)，提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的敏感性。DEAL-1和DEAL-2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吉非替尼治療亞洲非吸煙的女性肺腺癌患者效果較好，主要原因與這些婦女出現(xiàn)敏感相關(guān)基因突變頻率較高密切相關(guān)，89%的突變集中在l9外顯子的缺失和21外顯子的L858R點(diǎn)突變[18]。

耐藥相關(guān)性突變與TKI耐藥有關(guān)，分為原發(fā)耐藥和獲得性耐藥，前者與K-ras突變、EML4-ALK融合基因相關(guān)。后者的主要相關(guān)因素為T790M二次突變及c-MET基因擴(kuò)增，二者所占比例分別為50%及20%左右。近期研究表明，還可能與MET配體肝細(xì)胞生長因子(HGF)高表達(dá)有關(guān)。對(duì)于因T790M突變導(dǎo)致TKI耐藥的NSCLC，可給予不可逆性的多靶點(diǎn)抑制劑。期待新型選擇性c-MET抑制劑的臨床研究，需進(jìn)一步證實(shí)HGF與TKI耐藥相關(guān)性的臨床研究。①外顯子20點(diǎn)突變，主要是第790位密碼子出現(xiàn)C-T轉(zhuǎn)換，該位點(diǎn)的氨基酸由蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?T790M)，T790M突變可發(fā)生在治療前、中和后。研究發(fā)現(xiàn)，患者治療前檢測出對(duì)藥物敏感的EGFR基因突變，但在吉非替尼治療一段時(shí)間后，病情惡化，通過對(duì)治療后的腫瘤組織分析證實(shí)，患者出現(xiàn)了“獲得性”T790M突變。②外顯子20堿基插入突變發(fā)生在第770-775位密碼子，在GACAACCCCCACGTGTGC序列間(主要在CCCCC序列兩側(cè))存在8種不同的插入方式，插入的片段為3-9個(gè)堿基。提示存在EGFR-TKIs敏感相關(guān)突變基因的患者，在藥物治療過程中也可能產(chǎn)生耐藥突變基因的亞克隆，對(duì)這些耐藥基因突變的檢測有助于及時(shí)判斷療效，選擇最佳治療方案。部分患者在治療前腫瘤組織中就存在T790M突變，這可能導(dǎo)致對(duì)吉非替尼的“先天性”耐受。因此，在治療前和治療中檢測EGFR T790M突變狀態(tài)可以預(yù)測TKIs的治療效果。藥物活性選擇性基因突變，主要指基因突變后對(duì)某一類藥物敏感，但對(duì)另外一類藥物產(chǎn)生耐藥。常見的藥物活性選擇性基因突變發(fā)生在EGFR外顯子22，當(dāng)外顯子22出現(xiàn)E884K突變時(shí)，患者對(duì)吉非替尼敏感，但對(duì)另一種EGFR-TKI厄羅替尼耐藥;當(dāng)同時(shí)伴有L858R突變時(shí)，患者對(duì)吉非替尼和厄羅替尼敏感度都有所增加[18]。

棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為EML4-ALK，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。2007年，Soda[19]首次在NSCLC患者術(shù)后標(biāo)本中檢測到EML4-ALK重排融合。此后相繼有報(bào)道，如果不吸煙或僅少量吸煙者，或不伴有EGFR基因突變者，EML4-ALK陽性率分別高達(dá)22%和33%。EML4-ALK陽性者的某些特征與EGFR突變者相似，陽性幾乎出現(xiàn)在不吸煙或輕度吸煙及腺癌患者中，不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益。Crizotinib(PF02341006)是針對(duì)ALK基因的小分子抑制劑，Bang等[20]在2010年ASCO年會(huì)上報(bào)告了Crizotinib治療晚期NSCLC的臨床研究結(jié)果，研究者認(rèn)為，對(duì)于攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，Crizotinib治療的緩解率高且安全性良好，或可成為首選標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

2.2 EGFR抑制劑 Cetuximab是一種人鼠嵌合抗EGFR的單抗，競爭性抑制EGFR與EGF和TGF-α結(jié)合，阻斷EGFR的激活和其下游信號(hào)通路蛋白的磷酸化，并下調(diào)胞膜表達(dá)水平，此外可激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用(ADCC)，產(chǎn)生細(xì)胞殺傷效應(yīng);EGFR-TKI包括厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)，通過與(adenosine triphosphate, ATP)競爭性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)區(qū)直接抑制EGFR-TK并間接降低周期抑制蛋白p27的表達(dá)，使癌細(xì)胞阻滯于G1期并誘導(dǎo)凋亡等，達(dá)到延長腫瘤患者生存期的目的[21]。對(duì)于未檢測EGFR突變狀態(tài)的群體，亞裔非吸煙的女性肺腺癌患者是EGFR-TKI治療的優(yōu)勢(shì)人群。而對(duì)于EGFR突變的高選擇群體，IPASS、SLCG、NEJGSG 002、WJTOG3405 等研究顯示,一線接受TKI治療有效率為70.6%-74.5%，中位生存期(PFS）為10.6-14.0個(gè)月。由于最終幾乎所有的患者都會(huì)對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥，限制了其長期療效。EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)含鉑一線化療方案亦不能額外改善患者生存率[22]。

2.3 K-ras K-Ras基因?qū)儆赗as原癌基因家族，位于染色體12p11.2，其家族還包括H-Ras和N-R as，每個(gè)基因各有4個(gè)外顯子。K-Ras基因突變主要集中于外顯子1中第l2、13位密碼子和外顯子2中第61位密碼子，最常發(fā)生在第l2位密碼子，K-Ras基因l2位密碼子野生型為GGT，突變型常為TGT、GTT、GAT三種，基因突變產(chǎn)生具有致癌活性的p21蛋白。K-ras基因是EGFR通路下游的效應(yīng)子，突變型K-ras促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長擴(kuò)散，且不受上游EGFR信號(hào)影響。K-ras基因突變是靶向藥物原發(fā)性耐藥的重要預(yù)測指標(biāo)，是EGFR-TKI治療的負(fù)性預(yù)測因子[18]。Meta分析總結(jié)1008例NSCLC患者的TKI治療效果，結(jié)果NSCLC患者K-ras突變?yōu)?6.4%-21%，有吸煙史者遠(yuǎn)高于無或少量吸煙者(25%vs 6%)，腺癌高于其它組織學(xué)類型(26%vs16%)。K-ras突變患者接受TKI治療的有效率約3%，而K-ras野生型患者其有效率近26%[23]。故2009年版NCCN指南推薦:存在K-ras突變的患者建議選擇厄洛替尼以外的其它治療，推薦級(jí)別為2B類。

3 EGFR、K-ras與NSCLC

國際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC、ATS、ERS)聯(lián)合推出了肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)推薦，應(yīng)對(duì)晚期肺腺癌患者進(jìn)行EGFR突變的分子檢測，這是基于包括IPASS、OPTIMAL等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的高級(jí)別證據(jù)。EGFR突變篩選出的肺腺癌患者一線接受EGFR-TKI治療，有效率>70%，而未經(jīng)EGFR突變篩選者的總體治療有效率僅為30%。總之，對(duì)于EGFR敏感突變的患者，使用EGFR-TKI治療是合理的選擇，而對(duì)于無敏感突變的患者，采用EGFR -TKI治療是有害的。EGFR突變和K-ras突變?cè)谕荒[瘤中互斥(幾乎不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)），K-ras基因突變是靶向藥物原發(fā)性耐藥的重要預(yù)測指標(biāo)，是EGFR-TKI治療的負(fù)性預(yù)測因子。2010年ASCO年會(huì)報(bào)道了BATILE研究的初步結(jié)果，提示K-ras基因突變型或EGFR基因野生型的患者可能從索拉非尼治療中獲益，而EGFR基因突變陽性及EGFR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增的患者其接受索拉非尼治療效果可能欠佳[24]。該研究為K-ras突變及野生型、EGFR野生型患者提供了治療機(jī)會(huì)，但此研究僅為小樣本Ⅱ期臨床研究，尚待大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。隨后研究得到對(duì)于EGFR和K-ras突變均為陰性的患者，其攜帶EML4-ALK融合基因的可能性很大，Crizotinib(PF02341006）是針對(duì)ALK基因的小分子抑制劑，其緩解率高且安全性良好，或可成為首選標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

4 ERCC1、EGFR、K-ras與NSCLC

ECOG1594研究顯示:NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代新藥。而對(duì)于ERCC1高表達(dá)患者預(yù)示對(duì)鉑類耐藥，此類患者應(yīng)用鉑類化療弊遠(yuǎn)大于利，故對(duì)于NSCLC尤其肺腺癌患者，檢測EGFR突變狀態(tài)指導(dǎo)EGFR-TKI治療尤為重要，不能僅根據(jù)優(yōu)勢(shì)人群選擇TKI治療。若EGFR突變陽性且無論ERCC1高低表達(dá)，提示可一線選擇EGFR-TKI治療，然而對(duì)于K-ras突變型肺腺癌患者，往往提示EGFR-TKI治療效果欠佳。由于EGFR與K-ras幾乎不會(huì)出現(xiàn)在同一腫瘤組織中，故結(jié)合ERCC1，可選擇合適的化療方案(EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)含鉑一線化療方案亦不能額外改善患者生存率）。對(duì)于早期NSCLC患者，ERCC1陽性未化療組生存期較ERCC1陰性未化療組長;對(duì)于晚期NSCLC患者，ERCC1陽性化療組(含鉑方案）生存期較ERCC1陽性未化療組短;ERCC1陰性化療組(含鉑方案）生存期較ERCC1陰性未化療組長;ERCC1陰性化療組(含鉑方案）生存期較ERCC1陽性化療組(含鉑方案）長;對(duì)于EGFR突變陽性，尤其是K-ras突變陰性且ERCC1陽性的晚期病例，EGFR-TKI靶向藥物是一線治療方案，能夠顯著提高療效及延長生存期;對(duì)于EGFR突變陰性，K-ras陽性，若ERCC1陽性則選擇不含鉑方案，若ERCC1陰性則可選擇含鉑方案。JMDB研究奠定了培美曲塞在肺腺癌中的化療地位。ECOG4599研究顯示:對(duì)于未檢測EGFR突變狀態(tài)或非突變的腺癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療是目前最具療效優(yōu)勢(shì)的方案。

5 亟待解決的問題

21世紀(jì)，基于生物標(biāo)志物與遺傳學(xué)特征的腫瘤個(gè)體化治療及研究方興未艾，尤其在NSCLC治療中顯示良好應(yīng)用前景，然而存在以下問題:(1)多數(shù)研究仍為回顧性分析，由于臨床基線情況不均衡而影響試驗(yàn)結(jié)果，需高級(jí)別多中心、隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證;(2)檢測技術(shù)的準(zhǔn)確性、先進(jìn)性、可行性，即標(biāo)準(zhǔn)化，檢測的敏感性，設(shè)定合適分子標(biāo)志物高低表達(dá)劃分點(diǎn)，標(biāo)本處理等是確保其臨床應(yīng)用的前提;(3)常選用組織標(biāo)本，但對(duì)于晚期患者，經(jīng)穿刺得標(biāo)本量少，信息不完整，IPASS、FLEX等研究顯示組織標(biāo)本檢測有效率僅為30%-40%。另外，腫瘤生物學(xué)特性在治療中發(fā)生改變，而實(shí)時(shí)獲取組織標(biāo)本難上加難。需尋找其替代品，外周血能否替代組織標(biāo)本尚不明確，存在的問題:首先血液與組織標(biāo)本檢測結(jié)果的一致性報(bào)道不一，待多中心、大樣本、前瞻性研究證實(shí);其次腫瘤細(xì)胞或游離DNA能否代表原發(fā)灶DNA水平，需進(jìn)一步研究。

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