磁共振靶向?qū)Ρ葎┰谀[瘤診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

張 偉 綜述,陳 躍 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,四川 646000)

磁共振靶向?qū)Ρ葎┰谀[瘤診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

張 偉 綜述,陳 躍 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,四川 646000)

單克隆抗體;磁共振對(duì)比劑;分子影像學(xué);腫瘤靶向性

磁共振成像技術(shù)以其無(wú)輻射損傷、無(wú)破壞性、非侵入性,并能從分子水平到整體臟器系統(tǒng)地研究活體和動(dòng)態(tài)過(guò)程等優(yōu)點(diǎn)成為臨床診斷的重要工具。磁共振靶向?qū)Ρ葎┎粌H能夠提高病變的診斷正確率,還可以反映病變的某些生物學(xué)特征,評(píng)價(jià)治療效果,其臨床應(yīng)用前景廣闊,已成為分子影像學(xué)的研究熱點(diǎn)[1]。惡性腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。早期特異性診斷可提高患者生存率,改善生活質(zhì)量。由于傳統(tǒng)影像診斷方法主要針對(duì)實(shí)質(zhì)性腫瘤,此時(shí)患者已經(jīng)處于臨床中、晚期,故療效不佳,預(yù)后較差。隨著磁共振成像技術(shù)的快速發(fā)展,高磁場(chǎng)和梯度場(chǎng)提高了信噪比和分辨率,其分辨率已經(jīng)達(dá)到分子水平,這就為磁共振分子成像奠定了基礎(chǔ)。常規(guī)對(duì)比劑在磁共振成像診斷上的應(yīng)用使腫瘤病灶的檢出定性較之前有所提高,但仍不能解決實(shí)際工作中遇到的各種復(fù)雜問(wèn)題和滿足臨床對(duì)腫瘤診斷和治療的需要[2]。近年來(lái),磁共振靶向?qū)Ρ葎┑难芯繎?yīng)運(yùn)而生,其主要原理是應(yīng)用一定的探針或載體,使對(duì)比劑在腫瘤部位特異性聚集,從而達(dá)到早發(fā)現(xiàn)和早診斷的目的[3]。如針對(duì)腫瘤血管生成、單克隆抗體、腫瘤細(xì)胞表面配體及受體信息等新型磁共振靶向?qū)Ρ葎映霾桓F,本文就近年來(lái)發(fā)展的磁共振靶向?qū)Ρ葎┰谀[瘤中的應(yīng)用做一綜述。

1 腫瘤血管靶向?qū)Ρ葎?/h2>

腫瘤的生長(zhǎng)與腫瘤血管生成密切相關(guān)。大量研究表明,腫瘤血管的生成與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有密切的相關(guān)性[4]。釓類特異性對(duì)比劑主要產(chǎn)生T1正性對(duì)比效應(yīng),如二乙三胺五醋酸釓(Gd-DTPA)、四氮雜環(huán)十二烷四乙酸釓(Gd-DOTA)。Gd3+有嚴(yán)重毒性,與DTPA或DOTA贅合后穩(wěn)定性高,在活體內(nèi)不分解,毒性大大降低。Gd-DTPA及Gd-DOTA通過(guò)改變周?chē)鷼浜说拇判云鹱饔?且具有親水性、相對(duì)分子質(zhì)量小的特點(diǎn),注入血管后迅速向周?chē)M織間隙分布,由腎臟排泄,對(duì)各系統(tǒng)的病變?nèi)缒[瘤、感染,以及血管病變等都具有診斷與鑒別診斷的價(jià)值,是目前應(yīng)用最廣泛的磁共振靶向?qū)Ρ葎?。但?絕大多數(shù)釓類小分子對(duì)比劑都是離子型造影劑,體內(nèi)滲透壓較高,在體內(nèi)存留時(shí)間較短,易經(jīng)腎臟代謝后迅速出,不具有組織或器官的選擇性,常常迅速滲透到細(xì)胞外液間隙而產(chǎn)生背景影像強(qiáng)化[5]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外許多中心又在Gd-DTPA及 Gd-DOTA的基礎(chǔ)上衍生出各種大分子螯合物,用于靶向腫瘤血管顯像實(shí)驗(yàn)研究。這些大分子包括蛋白質(zhì)、聚合物、自合成肽、親水親脂性納米纖維、呋侖碳等[6-7],如把小分子Gd-DTPA與血清中的清蛋白結(jié)合(MS-325)就可以提高其在體內(nèi)的弛豫率。用氧礬螯合物(VCs)與清蛋白結(jié)合作為一種新型對(duì)比劑能夠增加其在血中的半衰期,使對(duì)比劑能夠成功到達(dá)腫瘤部位,從而提高診斷能力[8]。其他與血管生成相關(guān)的特異性成像靶分子包括整合素α vβ3、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、纖維結(jié)合蛋白、內(nèi)皮抑素受體、P選擇素、E選擇素等。有學(xué)者采用整合素α vβ3、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR-2)等3種受體的特異性多肽配體,成功地構(gòu)建了以腫瘤新生血管為靶向的納米脂質(zhì)體,并包封順磁性藥物作為腫瘤特異性磁共振靶向?qū)Ρ葎?。與非靶向納米脂質(zhì)體相比,整合素α vβ3、VEGFR-1配體靶向脂質(zhì)體在磁共振成像T1加權(quán)像上腫瘤信號(hào)強(qiáng)度明顯增強(qiáng),可達(dá)對(duì)照的1.8～2.8倍,并清晰顯示直徑為2～5 mm微小腫瘤病灶。有學(xué)者將含有Gd3+的微粒與新生血管特征性標(biāo)志物整合素α vβ3的抗體DM101連接,構(gòu)成Gd3+-DM101分子探針,注射到產(chǎn)生了新生血管網(wǎng)的兔體內(nèi),與注射游離Gd3+微粒對(duì)比組比較,在90 min后新生血管網(wǎng)獲得超出約25%的強(qiáng)化效應(yīng)。有學(xué)者將順磁性對(duì)比劑標(biāo)記在整合素α vβ3的單克隆抗體LM609上,對(duì)兔腫瘤進(jìn)行磁共振成像。通過(guò)靶向腫瘤新生血管,腫瘤明顯強(qiáng)化并顯示了腫瘤詳細(xì)的解剖圖像,并可探查到以前不能顯示的血管生成的“熱點(diǎn)”部位。有學(xué)者應(yīng)用一種新合成的PGC(protected graft copolymer)作為血管探針,在實(shí)驗(yàn)小鼠模型上行磁共振成像研究,結(jié)果表明PGC用于監(jiān)測(cè)血管生成治療的效果亦令人滿意。有學(xué)者在移植了VxⅡ腫瘤后12 d的新西蘭白兔身上使用一種由能靶向α vβ 3的分子成像納米微粒構(gòu)成的對(duì)比劑進(jìn)行動(dòng)態(tài)T1WI磁共振成像。結(jié)果在腫瘤區(qū)域和腫瘤周?chē)牟糠盅鼙讷@得了顯著的磁共振強(qiáng)化信號(hào)。有學(xué)者把Gd-DTPA與E選擇素的配體連接,注入正常和患急性肝炎的動(dòng)物體內(nèi),兩者相比,后者獲得顯著而持久的增強(qiáng)效應(yīng)。

這些大分子對(duì)比劑由于體內(nèi)分解代謝比較慢,在血管中能夠相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的濃度,利于腫瘤組織的攝取,能夠提供最佳的藥代動(dòng)力學(xué)和滿意的腫瘤對(duì)比顯像[9]。但是這些對(duì)比劑因?yàn)閺?fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)原因目前在血管顯像上還存在一定制約。因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的,且處于動(dòng)態(tài)平衡之中,許多因素如內(nèi)源性的離子、酶和其他生物元素都會(huì)在體內(nèi)同時(shí)分解Gd3+類螯合劑達(dá)到不可預(yù)期的效應(yīng)。另外,這些大分子對(duì)比劑的面積往往比腎臟濾過(guò)閾值大得多,很難從身體內(nèi)排出,組織長(zhǎng)時(shí)間聚集這些高濃度的釓類對(duì)比劑不可避免的產(chǎn)生諸如腎系統(tǒng)纖維化(NSF)等不良反應(yīng)[10]。

2 單克隆抗體對(duì)比劑

腫瘤的單克隆抗體(McAb)標(biāo)記的新型磁共振對(duì)比劑,可對(duì)腫瘤進(jìn)行定位、定性診斷。單克隆抗體磁共振靶向?qū)Ρ葎┦菍慰寺】贵w與磁共振靶向順磁性或超順磁性粒子結(jié)合,從而形成新的整合劑。它既具靶向功能,又具常規(guī)磁共振靶向?qū)Ρ葎┑淖饔?其不僅能與某些器官、組織及病變特異性地結(jié)合,且能改變其磁共振靶向信號(hào)強(qiáng)度,從而達(dá)到靶向診斷的目的。但是,由于磁共振的低敏感性,要實(shí)現(xiàn)磁共振靶向分子成像研究,必須選擇適當(dāng)?shù)木哂懈哂H和力的分子探針,這是活體內(nèi)分子成像的先決條件之一。從已有的研究來(lái)看,靶向診斷存在一個(gè)問(wèn)題就是要載帶足夠量的對(duì)比劑到感興趣區(qū)從而產(chǎn)生足夠診斷的信號(hào)。有學(xué)者利用抗癌胚抗原(CEA)抗體共軛連接Gd3+離子制成靶向?qū)Ρ葎?duì)結(jié)腸腺癌的動(dòng)物模型進(jìn)行了研究,結(jié)果由于聚集在腫瘤的靶向?qū)Ρ葎┛笴EA抗體-Gd-DTPA濃度太低而不能夠產(chǎn)生增強(qiáng)效果。后來(lái)研究者對(duì)單克隆抗體對(duì)比劑進(jìn)行了改進(jìn)。有學(xué)者將Gd-DTPA標(biāo)記單克隆抗體HAb18進(jìn)行了荷人肝癌裸鼠磁共振靶向成像,研究發(fā)現(xiàn)Gd-DTPA單克隆抗體組在注射磁共振靶向?qū)Ρ葎┖竽[瘤表現(xiàn)為緩慢的強(qiáng)化過(guò)程,早期強(qiáng)化不明顯甚至肉眼難以分辨,但隨著時(shí)間的延長(zhǎng),腫瘤的信號(hào)強(qiáng)度不斷增高,在注射對(duì)比劑后24 h,腫瘤的強(qiáng)化達(dá)高峰,強(qiáng)化率約為25%。Baio等[11]采用兩步法對(duì)特異性生物素連接的抗體與超順磁性氧化鐵(USPIO)-抗生物素納米粒作為對(duì)比劑在1.5 T的磁場(chǎng)下進(jìn)行了體內(nèi)腫瘤靶向性成像研究。Baio等[11]把表達(dá)CD70表面抗原的D430B人淋巴瘤細(xì)胞通過(guò)皮下或靜脈注射到誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠體內(nèi),然后靜脈注射30 mg生物素耦聯(lián)單克隆抗CD70,4 h后注射8 mg/kg的 USPIO-抗生物素納米粒,24 h后行T2或b-FFE回波序列顯像,并比較注射USPIO抗生物素前、后的信號(hào)強(qiáng)度。結(jié)果顯示皮下移植瘤在經(jīng)過(guò)抗CD70和 USPIO抗生物素治療后,T2序列信號(hào)減少了30%,在b-FFE回波序列上信號(hào)減少了60%。有學(xué)者在一個(gè)乳腺癌HER-2/neu體內(nèi)顯像模型上采用該原理把生物素化的單克隆抗體與親和素耦聯(lián)。相對(duì)于小分子的螯合物,這些生物素-親和素螯合物具有很高的受體表達(dá)水平,每個(gè)單克隆抗體上釓離子結(jié)合的單個(gè)親和素分子和幾個(gè)親和素連接的生物素?cái)U(kuò)增作用明顯,且都可以在磁共振圖像上探測(cè)到HER-2/neu表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞。

順磁物質(zhì)標(biāo)記的單克隆抗體磁共振靶向?qū)Ρ葎┍M管受到推崇,但是目前用于臨床的均是鼠源性單克隆抗體,它應(yīng)用于人體會(huì)產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng),加上腫瘤間質(zhì)內(nèi)壓力升高,耦聯(lián)的大分子通透性差會(huì)使得單克隆型對(duì)比劑的靶向效果不如所期望的那么高。單克隆抗體對(duì)比劑還存在抗體用量大、增強(qiáng)效果差等缺點(diǎn)。但生產(chǎn)及標(biāo)記單克隆技術(shù)很復(fù)雜,包裹的放射標(biāo)記物也易溶解,血液循環(huán)中的腫瘤特異抗原也要拮抗標(biāo)記物;另外,即使最小的脂質(zhì)體對(duì)藥物或?qū)Ρ葎﹣?lái)說(shuō)也是巨大的,因而限制了其應(yīng)用。

3 腫瘤細(xì)胞受體顯像

腫瘤分子生物學(xué)研究表明,在腫瘤細(xì)胞表面或腫瘤相關(guān)血管表面存在一系列受體并在腫瘤組織中過(guò)度表達(dá),它與相應(yīng)配體或配體類似物能特異結(jié)合。由于受體和其配體的結(jié)合具有特異性、選擇性、飽和性、親和力強(qiáng)和生物效應(yīng)明顯等特點(diǎn),這為腫瘤的靶向診斷提供了新的靶向途徑。磁共振受體顯像不僅可以提高磁共振靶向?qū)Ρ葎┑陌邢蚍植夹?還可利用強(qiáng)化程度反映受體的功能及數(shù)量變化,進(jìn)而為更早期發(fā)現(xiàn)病變提供新的途徑。葉酸、生物素、多糖等配體都可以靶向到多種腫瘤細(xì)胞的受體上,這些受體不僅可以觀察到腫瘤體積的變化,還可以用來(lái)監(jiān)測(cè)治療效果[12]。以順磁性氧化鐵顆粒(SPIO)納米粒為基礎(chǔ)的磁共振對(duì)比劑是近年來(lái)腫瘤細(xì)胞表面受體的靶向成像研究的一大熱點(diǎn)[13]。SPIO在體內(nèi)能被枯否氏細(xì)胞吞噬,對(duì)肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等含枯否細(xì)胞較多的組織具有定向和特異性顯像效果。它能明顯降低T2、T1像的信號(hào)值,增強(qiáng)掃描后能使正常肝臟信號(hào)等于或約等于周?chē)諝獗尘靶盘?hào)值,而肝癌及脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)腫瘤因缺乏枯否細(xì)胞,不吞噬SPIO,增強(qiáng)后信號(hào)值無(wú)變化,從而能明顯提高腫瘤與正常肝臟組織的對(duì)比度。例如利用人清蛋白對(duì)納米四氧化三鐵微粒進(jìn)行表面修飾而制得的對(duì)比劑,具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性,并無(wú)明顯不良反應(yīng);SPIO增強(qiáng)掃描能明顯提高微小肝細(xì)胞癌的檢出率,有利于肝癌的早期診斷。由于多糖類化合物作為糖蛋白的配基,可以與很多細(xì)胞表面糖蛋白受體選擇性結(jié)合。有學(xué)者將D-半乳糖引入DTPA和DOTA,設(shè)計(jì)出具有肝靶向性的對(duì)比劑。去唾液酸糖蛋白(ASG)受體介導(dǎo)的磁共振靶向?qū)Ρ葎┦且活愐許PIO為基礎(chǔ)的新型靶肝細(xì)胞磁共振靶向?qū)Ρ葎?如采用阿拉伯半乳糖包被的AG-USPIO、去唾液酸胎球蛋白包被的ASF-MION等。它們能和肝細(xì)胞肝竇面細(xì)胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)特異性結(jié)合,通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用快速、大量地進(jìn)入肝細(xì)胞。由于該對(duì)比劑的核心成分為SPIO,入肝細(xì)胞后,在肝細(xì)胞的微粒體內(nèi)分解出氧化鐵顆粒,產(chǎn)生很強(qiáng)的短 T2效應(yīng),而受體則被分選送回胞質(zhì)膜重新應(yīng)用。近年來(lái)對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白研究也較多,轉(zhuǎn)鐵蛋白受體主要分布于肝細(xì)胞、十二指腸黏膜細(xì)胞、表皮基底細(xì)胞、睪丸細(xì)精管、胰島細(xì)胞、胎盤(pán)絨毛膜和體滋養(yǎng)層以及骨髓早期紅細(xì)胞等,其主要功能是實(shí)現(xiàn)鐵自細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤細(xì)胞TfR的表達(dá)水平明顯增高,表現(xiàn)為細(xì)胞膜TfR的增多和血液中TfR的濃度增加。所以,活體內(nèi)TfR成像對(duì)疾病分子水平的診斷和治療效果的評(píng)價(jià)具有重大意義。目前應(yīng)用的TfR探針主要有轉(zhuǎn)鐵蛋白-單晶體氧化鐵顆粒tlSI(Tf-MION)和抗TfR抗體-單晶體氧化鐵顆粒兩種,這兩種探針對(duì)TfR在體外細(xì)胞和動(dòng)物活體上的MR成像均已獲得成功。例如把轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)同MION螯合用于膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞過(guò)量表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子受體(engineered transferring receptor,ET R)顯像。把ET R和腫瘤細(xì)胞在1 h內(nèi)包埋到8×106的轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向?qū)Ρ葎┥?24 h后靜脈注射3 mg的Tf-MION到裸鼠體內(nèi),就可以看到MION裝載的對(duì)比劑到腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的T2陰性對(duì)照顯像。近年來(lái),對(duì)葉酸靶向受體的研究已成為分子影像學(xué)的一大熱點(diǎn)[14-15]。葉酸具有較小的相對(duì)分子質(zhì)量,也沒(méi)有單克隆抗體的免疫源性缺陷,可多次給藥。葉酸標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞診斷顯像劑,能夠獲得腫瘤與正常組織高對(duì)比度的圖像。葉酸受體(folate receptor,FR)在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和腎細(xì)胞癌等多種腫瘤細(xì)胞膜表面活性和數(shù)量顯著高于一般正常細(xì)胞,以葉酸受體介導(dǎo)的靶向?qū)Ρ葎┚褪且栽摾碚摓榛A(chǔ)。如Choi等[13]用超順磁性氧化鐵納米粒與葉酸制成靶向?qū)Ρ葎┤~酸-FITC-10,用于荷人鼻咽癌裸鼠的成像研究。Yuan等[16]合成的葉酸與釓類連接的對(duì)比劑 PL-Gd-DTPA注射后瘤體信號(hào)呈持續(xù)性升高,至24 h明顯升高,其峰值約出現(xiàn)在增強(qiáng)后48 h,最大強(qiáng)化率為126%,在肝臟中,強(qiáng)化效果亦明顯,峰值出現(xiàn)在增強(qiáng)后6 h。盡管受體與配體的結(jié)合力較強(qiáng),但由于生物種屬差異,荷瘤小鼠試驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)距離臨床評(píng)價(jià)還有一些困難,基于某種亞型標(biāo)記的顯像劑,才有可能選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞,從而獲得更加滿意的效果。

4 磁共振靶向功能顯像對(duì)比劑

磁共振靶向靶向功能顯像對(duì)比劑可以用來(lái)觀察活組織的生理學(xué)信息[17]。靶向功能對(duì)比劑就是根據(jù)病變的某些分子生物學(xué)特征而設(shè)計(jì)的,能夠反映病變某些生物學(xué)特征,從而提高病變的診斷效率[18]。由于磁共振靶向?qū)π盘?hào)探測(cè)敏感性較低的缺點(diǎn),一般只能檢測(cè)到組織中微摩爾級(jí)的順磁性物質(zhì)含量。要實(shí)現(xiàn)對(duì)癌基因凋亡等磁共振靶向可視化檢測(cè),必須針對(duì)腫瘤形成過(guò)程中的關(guān)鍵分子標(biāo)記順磁性載體,其中常用的順磁性載體物質(zhì)為SPIO。C2erbB2癌基因是neu基因在人類的同源基因,其擴(kuò)增和表達(dá)僅限于惡性腫瘤組織,與腫瘤組織的病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān),常作為臨床化療方案選擇和預(yù)后判斷的主要指標(biāo),可為靶向診斷提供良好的位點(diǎn)。文明等[19]制備超順磁性氧化鐵(SPIO)標(biāo)記的反義寡脫氧核苷酸(ASODN)探針,并將其轉(zhuǎn)染入SK2Br3細(xì)胞進(jìn)行磁共振靶向顯像。結(jié)果表明轉(zhuǎn)染 ASODN探針后的 SK2Br3細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)多少不等的藍(lán)色鐵顆粒,細(xì)胞內(nèi)鐵含量明顯高于未轉(zhuǎn)染ASODN探針的其他各組細(xì)胞;磁共振成像掃描顯示其信號(hào)強(qiáng)度最弱,信噪比值明顯低于未轉(zhuǎn)染細(xì)胞。

凋亡是維持細(xì)胞生命的基本特征之一,細(xì)胞凋亡在機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育及變異等方面起重要調(diào)節(jié)作用,與腫瘤等疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)生的生化變化以及相關(guān)基因/蛋白質(zhì)同樣可以用分子影像學(xué)的技術(shù)手段檢測(cè)。腫瘤細(xì)胞在凋亡早些時(shí)候胞膜成分就發(fā)生改變,原來(lái)位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)遷移至脂雙層外側(cè)[20]。由于膜聯(lián)蛋白或者突觸結(jié)合蛋白-Ⅰ(synaptotagminⅠ)這些與凋亡細(xì)胞血漿外膜表面的磷脂酰絲氨酸殘基具有高度親和力。研究者利用突觸結(jié)合蛋白-Ⅰ(synaptotagminⅠ)的第1個(gè)C2結(jié)構(gòu)域能與凋亡細(xì)胞胞膜結(jié)合的特性,將C2結(jié)構(gòu)域與SPIO結(jié)合,制備成磁共振靶向探針。體外實(shí)驗(yàn)顯示,C2-SPIO能與凋亡細(xì)胞特異性結(jié)合。由于SPIO可以縮短T2值,結(jié)合有C2-SPIO的凋亡細(xì)胞在T2序列上呈明顯低信號(hào)。在EL4淋巴瘤模型上,應(yīng)用環(huán)磷酰胺、依托泊苷化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡同樣可以被探測(cè)到。研究者應(yīng)用膜聯(lián)蛋白與交叉連接氧化鐵(CLIO)毫微粒螯合而成的納米顆粒,作為磁共振靶向?qū)Ρ葎?每個(gè)CLIO通過(guò)二硫鍵大概與2.7個(gè)膜聯(lián)蛋白質(zhì)相連。在一項(xiàng)仿真磁共振實(shí)驗(yàn)中,未處理的細(xì)胞和經(jīng)過(guò)喜樹(shù)堿治療的細(xì)胞加入或不加入CLIO進(jìn)行孵化,結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)喜樹(shù)堿治療的細(xì)胞加入很微量的CLIO磁共振信號(hào)就可以顯著減少。膜聯(lián)蛋白與CLIO螯合能夠作為一個(gè)MRI探針用于檢測(cè)細(xì)胞凋亡。

5 小 結(jié)

盡管磁共振成像能夠提供極好的形態(tài)學(xué)分辨率、軟組織對(duì)比度和功能信息。但是它相對(duì)較低的敏感性問(wèn)題仍然要求磁共振對(duì)比劑必須結(jié)合足夠的信號(hào)擴(kuò)增物質(zhì)才能探測(cè)到相對(duì)稀疏的分子靶向受體。磁共振分子影像對(duì)比劑應(yīng)用于實(shí)體腫瘤探測(cè)還存在一定局限性[21]。理想的分子影像對(duì)比劑其相對(duì)分子質(zhì)量應(yīng)該小于150 kD,而且其在血漿中的持續(xù)循環(huán)時(shí)間應(yīng)該足夠長(zhǎng)以確保對(duì)比劑能夠有效到達(dá)靶向腫瘤區(qū)域[22]。近年來(lái)基因重組技術(shù)從基因水平上對(duì)抗原分子進(jìn)行切割、修飾所產(chǎn)生的重組抗體(如雙功能抗體、小分子抗體)具有免疫源性弱、親和力高、穩(wěn)定性好和穿透力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn),并且克服了單克隆抗體在腫瘤組織中清除速度慢、顯像時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn),有力地減少了藥物的不良反應(yīng),在腫瘤的顯像診斷方面具有廣闊的應(yīng)用前景[23]。相信隨著這些高效對(duì)比劑的問(wèn)世,腫瘤等疾病的早期發(fā)現(xiàn)、精確定位、準(zhǔn)確定性定量、療效監(jiān)測(cè)定會(huì)取得重大進(jìn)展。

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A

1671-8348(2011)06-0609-03

2010-07-24

2010-11-18)

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