康萊特注射液作用機(jī)理及臨床應(yīng)用研究

包三裕，張 洪

（南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江蘇 南京 210029）

薏苡仁是禾本科植物的成熟種仁，性甘、淡、微寒，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有滲濕利水、健脾止瀉、舒筋、清熱排膿之功效?？等R特注射液主要成分是從薏苡仁中提取的薏苡油，是抗腫瘤制劑，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂，殺傷癌細(xì)胞及提高免疫功能的作用，同時(shí)可減輕放療、化療的毒副作用［1］，緩解疼痛，穩(wěn)定病情，抗癌癥惡液質(zhì)，提高癌癥患者的生活質(zhì)量，并在預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中具有重要的意義。并已于2004年在美國(guó)正式進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，包括對(duì)乳腺癌和前列腺癌的治療［2］。

1 作用機(jī)理

1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 惡性腫瘤共同的生物學(xué)特征為失控性生長(zhǎng)，其主要的分子機(jī)制是細(xì)胞周期紊亂導(dǎo)致細(xì)胞增生過(guò)多和凋亡減少，因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡已成為腫瘤治療的重要手段之一［3］。蘇偉賢等［4］研究表明，誘導(dǎo)腫瘤凋亡與促進(jìn)腫瘤壞死同為康萊特抑瘤的機(jī)制，提示不同腫瘤其凋亡規(guī)律亦不同，為康萊特的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。5～15μL/mL康萊特可抑制SGC-7901細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其抑制及誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)呈濃度-時(shí)間依賴性；細(xì)胞周期分析處于G1期細(xì)胞百分比明顯增多，處于G2/M期的細(xì)胞減少；Bcl-2表達(dá)下調(diào)?？等R特可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制其增長(zhǎng)，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)Bcl-2基因，從而影響細(xì)胞周期，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌作用。

1.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 梁鐵軍等［5］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，康萊特對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2增殖有明顯的抑制作用，其抑制作用具有與時(shí)間、劑量成依賴關(guān)系，其機(jī)制為通過(guò)抑制下游cyclinD1、cyclinE的表達(dá)而阻止細(xì)胞進(jìn)入S期。

1.3 抑制腫瘤原發(fā)灶生長(zhǎng)與癌轉(zhuǎn)移灶的形成 黃挺等［6］通過(guò)接種W256癌肉瘤建立大鼠肝癌轉(zhuǎn)移模型，觀察康萊特注射液與肝動(dòng)脈結(jié)扎法對(duì)大鼠荷瘤脾質(zhì)量與肝癌轉(zhuǎn)移灶的抑制效果，并測(cè)定其對(duì)瘤組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP21）及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）表達(dá)的影響，以探討中西醫(yī)結(jié)合防治肝癌轉(zhuǎn)移的新途徑。結(jié)果顯示康萊特注射液可顯著抑制腫瘤原發(fā)灶生長(zhǎng)與肝癌轉(zhuǎn)移灶的形成，其重要機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞MMP21表達(dá)。

1.4 對(duì)機(jī)體免疫功能的影響 骨髓抑制及免疫功能降低是化療后的主要副作用之一。張愛(ài)琴等［7］通過(guò)測(cè)定小鼠外周血中TNF2α、IL21、IL26的活性，探討康萊特注射液在抗腫瘤的同時(shí)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。結(jié)果表明康萊特注射液不僅有殺滅腫瘤細(xì)胞作用，而且對(duì)機(jī)體的免疫器官及免疫功能也具有保護(hù)作用。

1.5 鎮(zhèn)痛 譚煌英等［8］對(duì)康萊特注射液的鎮(zhèn)痛作用及其作用機(jī)制的研究中表明，其具有鎮(zhèn)痛作用，并且能對(duì)疼痛相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生影響。

2 臨床應(yīng)用

2.1 聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌和原發(fā)性肺癌 經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管介入化療是近年發(fā)展較快的治療惡性腫瘤手段之一，介入治療是目前肝癌、肺癌治療的新的重要手段之一。由浙江省中醫(yī)院等［9］單位共同進(jìn)行的“康萊特注射液聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌和原發(fā)性肺癌”的Ⅲ期臨床研究，對(duì)198例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)對(duì)照觀察發(fā)現(xiàn)，化療+康萊特注射液介入治療肝癌有效率可達(dá)69.23％，而單獨(dú)介入化療有效率只有38.23％。康萊特注射液聯(lián)合化療介入治療肝癌無(wú)論癥狀的改善還是卡氏評(píng)分、體質(zhì)量評(píng)分、免疫功能改善、外周血白細(xì)胞的保護(hù)均顯著優(yōu)于單純化療介入組。

2.2 聯(lián)合氟脲嘧啶腹腔灌注化療治療晚期胃癌 解放軍第161醫(yī)院腫瘤科［10］采用康萊特聯(lián)合氟脲嘧啶腹腔化療治療晚期胃癌33例，結(jié)果33例中CBR評(píng)分有效者26例，24例伴疼痛患者中15例止痛有效，其中4例疼痛完全緩解；KPS評(píng)分有效者18例，體質(zhì)量增加≥7者6例。

2.3 聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌 腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移十分普遍，尤其是晚期腫瘤患者，其中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為20％～95％［11］，僅次于肺、肝轉(zhuǎn)移。王興文等［12］觀察康萊特注射液聯(lián)合放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)康萊特注射液聯(lián)合放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的療效優(yōu)于單純放療，總有效率為93.9％。其中對(duì)重度疼痛完全緩解率為94.4％優(yōu)于單純應(yīng)用放療組62.5％（P＜0.05）。

2.4 聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液 郝晶等［13-14］觀察康萊特注射液聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的有效性與安全性。結(jié)果單用康萊特治療惡性胸腔積液，其效果明顯低于康萊特聯(lián)合順鉑組和單用順鉑組（康萊特組有效率為58.3％，順鉑組有效率為76.8％，聯(lián)合用藥組有效率為95.0％）。

2.5 改善晚期肺癌患者惡液質(zhì)癥狀 惡病質(zhì)是晚期肺癌患者的一個(gè)主要并發(fā)癥，其主要臨床表現(xiàn)為食欲不振、極度消瘦、貧血、無(wú)力和衰竭等，有近50％以上的晚期肺癌患者往往死于惡病質(zhì)。應(yīng)用康萊特注射液治療42例晚期肺癌患者，治療前和治療2周期后分別評(píng)價(jià)患者KPS評(píng)分、體質(zhì)量、外周血象及免疫功能。其中76.2％KPS評(píng)分提高，59.5％體質(zhì)量增加；患者在康萊特治療后免疫功能得到提高，且外周血象無(wú)明顯變化［15］。

2.6 提高機(jī)體免疫力 姚莉等［16］比較康萊特和高聚金葡素改善晚期癌癥患者生存質(zhì)量的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)康萊特組與高聚金葡素組比較，疼痛緩解率、生活質(zhì)量評(píng)分有明顯提高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中聯(lián)合放療有非常顯著的增效減毒作用。

3 小結(jié)

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，化療新藥的層出不窮，手術(shù)治療及放化療在原發(fā)灶控制方面發(fā)展迅速，但在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面尚無(wú)新突破［17］；而中草藥有效組分抗腫瘤作用已經(jīng)得到了越來(lái)越多人的重視，因此加強(qiáng)篩選中草藥的有效成分，并聯(lián)合手術(shù)或放、化療等手段來(lái)提高抗腫瘤的效果，探明其抗腫瘤的作用機(jī)制，是目前乃至今后的研究熱點(diǎn)［18］，這不僅僅為癌癥治療提供新的理論和依據(jù)，也將為進(jìn)一步篩選抗腫瘤藥物提供更為廣闊的空間。

［1］Normile D.The new face of traditionalChinese medicine［J］.Science，2003，299：188-190.

［2］Basu P.Trading on traditional medicines［J］.Nat Biotechnol，2004，22（3）：263-265.

［3］Rodriguez-Nieto S，Zhivotovsky B.Role of alterations in the apop totic machinery in sensitivity of cancer cells to treatment［J］.Curr Pharm Des，2006，12（34）：4411-4425.

［4］蘇偉賢，朱光輝，肖煥擎，等.康萊特對(duì)胃癌細(xì)胞增殖及凋亡能力的影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7（4）：89-90.

［5］梁鐵軍，秦成勇，譚艷蓉，等.康萊特抑制肝癌細(xì)胞Hep G2增殖的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2006，33（13）：743-746.

［6］黃挺，陳震，楊雪飛，等.康萊特注射液抗惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2008，25（1）：12-15.

［7］張愛(ài)琴，馬勝林，孫在典，等.康萊特注射液對(duì)Lewis肺癌小鼠免疫功能的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，17（4）：199-200.

［8］譚煌英，李園，于莉莉，等.康萊特對(duì)大鼠的鎮(zhèn)痛作用及其對(duì)促炎細(xì)胞因子的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2007，13（2）：152-155.

［9］李大鵬.康萊特注射液（KLT）的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2001，28（4）：300-302.

［10］余治國(guó).康萊特聯(lián)合氟脲嘧啶腹腔化療治療晚期胃癌［J］.西南國(guó)防醫(yī)藥，2008，18（3）：357.

［11］張?zhí)鞚?，徐光?腫瘤學(xué)［M］.天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1996：2575-2580.

［12］王興文，洪士強(qiáng)，韓俊慶.康萊特注射液聯(lián)合放療治療50例骨轉(zhuǎn)移癌的療效分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（2）：311-313.

［13］郝晶，劉松江.自擬中藥方治療惡性胸腔積液22例臨床觀察［J］.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25（3）：378-378.

［14］張虹，王居平，封繼宏，等.康萊特聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的有效性與安全性研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2009，20（3）：278-280.

［15］陳友云.康萊特注射液改善晚期肺癌患者惡液質(zhì)癥狀［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（2）：306-307.

［16］姚莉，姚冬青.康萊特改善晚期癌癥患者生存質(zhì)量的臨床研究［J］.中國(guó)藥師，2007，10（1）：33-35.

［17］庾慶麗，灑榮桂.中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的現(xiàn)狀［J］.吉林中醫(yī)藥，2010，30（5）：456-457.

［18］Patwardhan B，Warude D，Bhatt N，et al.Ayurveda and traditional Chinese medicine：a comparative overview［J］.A dv Access Publ，2005，2（4）：465-473.