類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療內(nèi)耳疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

方祎 綜述 馬芙蓉 審校

隨著梅尼埃病和突發(fā)性感音神經(jīng)性聾等內(nèi)耳疾病的患病人群日益增加，經(jīng)鼓室內(nèi)給予類固醇激素治療內(nèi)耳疾病越來越受到臨床醫(yī)生的重視。該方法優(yōu)于胃腸道或靜脈給藥， 可以避開血迷路屏障直接進(jìn)入內(nèi)耳，達(dá)到較高的藥物濃度，同時避免全身用藥的不良反應(yīng)。本文對類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療內(nèi)耳疾病的基礎(chǔ)理論和研究進(jìn)展，如一些新的給藥方法、動物及臨床試驗結(jié)果等綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)給藥的作用機制與方法

1.1鼓室內(nèi)給藥原理 圓窗膜是介于中耳和內(nèi)耳之間的一層半透膜，能夠?qū)λ㈦x子、大分子(如毒素)、抗生素和局部麻醉劑等物質(zhì)通透，鼓室內(nèi)給藥正是通過圓窗膜的滲透作用實現(xiàn)的。圓窗膜分為外、中、內(nèi)三層，Goycoolea等[1]利用鏈球菌抗原使外層上皮細(xì)胞破壞后，原本能通透的乳膠微粒不能再通過圓窗膜，提示圓窗膜的滲透可能與外層上皮細(xì)胞受體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運機制有關(guān)。影響圓窗膜滲透的因素有很多，包括分子的大小、電荷、圓窗膜的厚度、炎癥、易化劑的作用等[2～5]，咽鼓管的排泄功能及乳突氣化狀況等對物質(zhì)經(jīng)鼓室進(jìn)入內(nèi)耳也有一定的影響。物質(zhì)通過圓窗后在耳蝸外淋巴液中的分布主要包括兩部分，即鼓階內(nèi)的播散和鼓階與前庭階之間的交通。最初人們認(rèn)為物質(zhì)通過蝸孔從鼓階傳播到前庭階，即縱流學(xué)說，但其后有學(xué)者應(yīng)用多點取樣[6]或影像學(xué)的方法[7]證實了物質(zhì)在前庭階和鼓階之間的局部交換，即輻射循環(huán)途徑。

1.2藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué) 目前糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)給藥的藥代及藥效動力學(xué)研究主要基于離體或在體動物實驗。Yang等[8]建立了豚鼠心臟內(nèi)注射、聽泡浸泡、圓窗膜海綿滲透三種給藥途徑，證明局部給藥的內(nèi)耳藥物濃度明顯高于全身給藥，且在血液中無明顯播散。Parnes等[9]向豚鼠鼓室內(nèi)分別注入氫化可的松、地塞米松和甲潑尼龍，發(fā)現(xiàn)三種藥物均能經(jīng)過圓窗膜滲入內(nèi)耳，且內(nèi)淋巴液中藥物濃度高于外淋巴液，由此推測可能存在一個主動轉(zhuǎn)運機制使糖皮質(zhì)激素進(jìn)入內(nèi)淋巴液。李穗等[10]發(fā)現(xiàn)鼓室給藥后，氫化可的松、地塞米松和甲潑尼龍在豚鼠外淋巴液中的峰濃度分別為124.2、310.6、767.9 mg/L，達(dá)到峰濃度的時間分別為30、60、30 min，甲潑尼龍在內(nèi)耳的消除過程最快，而氫化可的松透過圓窗膜的能力最低。因甲潑尼龍在內(nèi)淋巴液和外淋巴液中均存在最高峰濃度，所以眾多學(xué)者認(rèn)為甲潑尼龍應(yīng)做為糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)給藥的首選藥物。藥物通過圓窗膜后，在內(nèi)耳的分布并不均勻。Shimazaki等[11]對小鼠內(nèi)耳行連續(xù)切片觀察，發(fā)現(xiàn)耳蝸糖皮質(zhì)激素受體密度大于前庭：在耳蝸，其密度按照螺旋韌帶、柯替器、血管紋的順序遞減；在前庭中，壺腹嵴和橢圓囊斑受體的水平較高，球囊斑水平較低。除糖皮質(zhì)激素受體本身，鹽皮質(zhì)激素對藥效也有一定影響。Yao等[12]發(fā)現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素受體在內(nèi)耳多處部位存在高表達(dá)。鹽皮質(zhì)激素醛固酮可以調(diào)節(jié)鈉、鉀等電解質(zhì)，影響離子轉(zhuǎn)運。此外，Gross等[13]認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素可通過鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)控內(nèi)耳離子水平發(fā)揮作用，在鹽皮質(zhì)激素拮抗劑螺內(nèi)酯的作用下，受體功能被抑制，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素對聽力的保護(hù)作用減弱。類固醇激素與受體結(jié)合后，特異性靶基因表達(dá)發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子炎癥遞質(zhì)水平，產(chǎn)生促代謝和抗炎作用[14]。經(jīng)鼓室用類固醇激素治療自身免疫性內(nèi)耳疾病時，抗炎作用是主要的，促代謝作用主要用于梅尼埃病的治療。水通道蛋白是一類內(nèi)膜蛋白，它們能提高水通過上皮細(xì)胞層的能力。目前為止，已經(jīng)確認(rèn)的水通道蛋白有10型，在內(nèi)耳中，存在1～7及9型[15]。Fukushima等[16]發(fā)現(xiàn)跨圓窗給地塞米松后，耳蝸水通道蛋白的表達(dá)增高，為類固醇激素治療梅尼埃病提供了理論基礎(chǔ)。

1.3鼓室給藥方式 目前類固醇鼓室內(nèi)給藥主要有以下三種方法：鼓膜穿刺法、鼓膜置管-微泵注藥法、經(jīng)圓窗龕放置載體材料法。不同方法各有利弊，其中鼓膜穿刺法最常用，操作比較簡單，穿刺孔容易愈合，但藥物易經(jīng)咽鼓管流失，不易估計有效藥物濃度，且不易持續(xù)恒定濃度。1999年, Silverstein[17]首先報道了經(jīng)微芯內(nèi)耳給藥：鼓膜切開后，置入微芯到圓窗，滴入藥物直至飽和，利用虹吸原理實現(xiàn)藥物輸送。微管還可與微泵相連，根據(jù)需要間斷或持續(xù)泵入藥物，但需要全身麻醉以及手術(shù)，并有鼓膜穿孔的風(fēng)險，且微芯放置4周后必須取出，以防與圓窗龕黏膜粘連。Paulson等[18]將殼聚糖-磷酸甘油-水凝膠作為載體裝載地塞米松放于圓窗處，發(fā)現(xiàn)可持續(xù)穩(wěn)定給藥5天。此方法較為方便，首次操作由醫(yī)師完成，以后只需患者自己定時滴藥即可。經(jīng)圓窗龕放置攜帶藥物的生物可降解材料定位性較好，材料的降解或排空能持續(xù)較長時間，故可實現(xiàn)長期穩(wěn)定給藥。除了上述三種方法，近期文獻(xiàn)還報導(dǎo)了一些新方法，如Chen等[19]將帶有醋酸地塞米松的固體脂類毫微粒鼓室內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)藥物在外淋巴液中可平穩(wěn)釋放6天。王勇懿[20]對23例常規(guī)方法治療無效的突聾患者采用經(jīng)咽鼓管鼓室注射曲安奈德，有效率為39.13%，但該方法只適用于咽鼓管通暢者，治療前對患者進(jìn)行完全而細(xì)致的檢查十分必要。

2 臨床應(yīng)用

2.1類固醇藥物鼓室內(nèi)注射治療突聾 目前關(guān)于類固醇鼓室內(nèi)給藥治療突聾的報道主要集中在三方面: 首先，最常見的是作為全身激素治療無效后的挽救性方法。劉翔等[21]發(fā)現(xiàn)，在全身用藥治療兩周無效的患者中,采用耳內(nèi)鏡輔助下鼓室內(nèi)注射甲潑尼龍，治療結(jié)束一個月后復(fù)查純音測聽，500、1 000、2 000 Hz平均聽閾下降明顯,有統(tǒng)計學(xué)意義。Plontke等[22]用地塞米松-21-磷酸酯行鼓室內(nèi)注射，對經(jīng)全身用藥效果不好的重度突聾患者進(jìn)行治療，實驗組與對照組之間雖然聽力改善沒有顯著性差異，但言語識別力明顯提高。第二，是作為全身使用激素的輔助方法。蘇金龍[23]在地塞米松靜脈給藥基礎(chǔ)上加用鼓室內(nèi)注射地塞米松治療，研究組有效率為 91.4%，與對照組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異。Ahn等[24]發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用甲潑尼龍局部加用地塞米松的患者250 Hz聽力提高更好。Battaglia等[25]認(rèn)為鼓室內(nèi)注射地塞米松合并全身大劑量激素治療有助于突聾患者的聽力恢復(fù)。但是全身長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡、胃潰瘍、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，高血壓及糖尿病的患者可能會加重病情。由于微血管功能下降，糖尿病本身就是感音神經(jīng)性聾的危險因素[26], 而Fukui等[27]發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的突聾患者聽力損失更重，全身使用糖皮質(zhì)激素治療時血糖升高明顯，需要加用胰島素控制。因此使用類固醇治療突聾的第三方面，即針對這類全身使用激素禁忌的患者，鼓室內(nèi)注射激素可作為突聾的首選治療。Han等[28]及Kakehata等[29]均發(fā)現(xiàn)合并有糖尿病的突聾患者首次全身使用或鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后聽力顯著提高，但全身用藥(口服或靜脈)組患者因血糖太高無法控制而中止試驗，鼓室內(nèi)注射組沒有出現(xiàn)此類情況。

2.2類固醇鼓室內(nèi)注射治療梅尼埃病 鼓室灌注慶大霉素治療梅尼埃病的療效已經(jīng)得到肯定，近10余年來, 有學(xué)者使用地塞米松鼓室內(nèi)注射或聯(lián)合靜脈用激素治療梅尼埃病，取得了一定的療效。盧永德等[30]對15例難治性梅尼埃病鼓室內(nèi)注射地塞米松，隨訪18個月，眩暈完全控制10例，明顯減輕2例，復(fù)發(fā)3例，再注藥后控制；耳鳴消失5例，減輕5例，聽力提高10例。Garduno-Anaya等[31]對22名單側(cè)梅尼埃病患者進(jìn)行為期2年的前瞻性、隨機雙盲試驗，鼓室內(nèi)注射地塞米松組眩暈完全緩解率為82%，耳鳴、聽力下降、耳悶塞感等癥狀緩解率均高于對照組。Boleas-Aguirre等[32]觀察了129名藥物治療后仍有眩暈的單側(cè)梅尼埃病患者，鼓室內(nèi)注射地塞米松后對眩暈控制滿意度進(jìn)行了調(diào)查，認(rèn)為無需額外治療的患者占91%。Garcia-Purrinos等[33]給10位梅尼埃病患者鼓室內(nèi)注射地塞米松，并聯(lián)合靜脈應(yīng)用，用藥后第18和24個月與用藥前6個月比較，聽力好轉(zhuǎn)，眩暈得到控制。表明鼓室內(nèi)注射地塞米松對控制梅尼埃病的眩暈、耳鳴、耳悶、聽力下降等癥狀均有一定療效，但使用劑量和時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.3鼓室內(nèi)注射類固醇的副作用和注意事項 鼓室內(nèi)給藥的并發(fā)癥有耳痛、出血、輕微眩暈、鼓膜穿孔、微管脫出、鼓室內(nèi)感染、聽力下降等，但發(fā)生率不高。為減少或避免上述并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)注意：①操作前表面麻醉鼓膜。Choung等[34]認(rèn)為鼓室內(nèi)注射甲潑尼龍更易引起患者的局部灼熱感和疼痛，故建議選擇地塞米松；而劉翔等[21]研究表明，如果注射前充分表面麻醉鼓膜，則鼓室內(nèi)注射甲潑尼龍一般不會引起患者不適；②治療前暫停抗凝藥物以減少出血；③穿刺耳治療期間保持干燥；④鼓膜置管較鼓膜穿刺發(fā)生穿孔的風(fēng)險更高，置管后滴藥可能使糖皮質(zhì)激素蓄積在導(dǎo)管口鼓膜處，影響愈合[35]；⑤每一療程結(jié)束時行純音測聽觀察聽力變化。

綜上所述，鼓室內(nèi)注射類固醇激素類藥物治療內(nèi)耳疾病是一種有效的給藥途徑和方法，單獨使用、與靜脈用藥同時進(jìn)行或作為全身用藥無效后的補救措施等治療突聾與梅尼埃病均取得了一定療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用與并發(fā)癥，適于禁忌全身應(yīng)用激素的糖尿病患者。但關(guān)于鼓室內(nèi)給藥的濃度、劑量、給藥頻率、療程以及給藥時間各文獻(xiàn)報道不一，尚無規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究所得的結(jié)果也可能受到患者病情自然緩解、 病例數(shù)少等諸多因素的影響。因此，鼓室內(nèi)類固醇激素的大規(guī)模臨床應(yīng)用，尚需要進(jìn)一步的研究和總結(jié)。

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