糖尿病皮膚病變研究進展

田康愛綜述，梁 玉審校

（天津醫(yī)科大學組織學與胚胎學教研室，天津300070）

糖尿病是由于胰島素相對或絕對缺乏而引起的以慢性高血糖為主要特征的一組內(nèi)分泌代謝性疾病。隨著病情進展，糖尿病患者可出現(xiàn)多種皮膚損害，約61%的2型糖尿病（DM）患者伴發(fā)皮膚病變[1]。高血糖的毒性逐漸造成各種代謝紊亂，同時引起末梢神經(jīng)和微血管病變、微循環(huán)障礙及皮膚感染等，繼而出現(xiàn)潰瘍、壞疽，甚至截肢，這些并發(fā)癥導致患者反復住院，甚至死亡[2]。糖尿病患者皮膚組織在未損傷、組織結(jié)構(gòu)完整性未受到破壞的情況下已經(jīng)存在組織學和細胞生物學行為改變，其發(fā)病機制尚未完全明了，可能是多因素引起的，如糖代謝異常、生長因子異常、炎性反應等。本文將對糖尿病皮膚病變的發(fā)病機制以及研究方法等進行描述。

1 糖尿病皮膚病變的發(fā)病機制

1.1 高血糖、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 晚期糖基化終產(chǎn)物系由還原性糖、醛基與蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團間，經(jīng)非酶促糖基化反應形成的幾種復雜分子結(jié)構(gòu)的總稱。該反應在正常人體內(nèi)進行得非常緩慢，但糖尿病患者因生化代謝異常，特別是血糖濃度長期處于高水平狀態(tài)，機體內(nèi)非酶促糖基化反應明顯加速，引起AGEs的蓄積[3]。蛋白糖化反應和其產(chǎn)物的特性提示：（1）非酶蛋白糖化反應是蛋白自發(fā)損傷的一種類型，在糖尿病血糖控制不佳狀態(tài)時，這一反應加重而蛋白損傷增加。（2）AGEs作為一種修飾蛋白質(zhì)具有功能受損和對機體產(chǎn)生某些致病作用的可能性，特別是在其過量生成的情況下。

1.1.1 AGEs可直接改變細胞內(nèi)外蛋白質(zhì)的功能 血紅蛋白糖基化后，與氧的親合力降低；紅細胞膜蛋白糖化后使膜中的Ca2+-ATP酶活性降低，導致細胞內(nèi)鈣量的積蓄及膜的硬化，進而細胞內(nèi)滲透壓升高使細胞發(fā)生腫脹，體積增大，這些對微循環(huán)都可以產(chǎn)生潛在影響；低密度脂蛋白（LDL）的載脂蛋白B上的賴氨酸殘基糖基化后，干擾LDL受體對其識別，使其清除速度明顯減緩，可能是糖尿病患者血管硬化加速的一個因素。神經(jīng)組織上的髓鞘多肽晚期糖基化后，可破壞髓鞘的完整性，引發(fā)神經(jīng)髓鞘分離、脫失。軸索微管蛋白糖化后影響神經(jīng)的傳導功能，使患者感覺功能出現(xiàn)障礙。

1.1.2 AGEs可改變細胞間基質(zhì)的相互作用 細胞間基質(zhì)主要包括膠原、糖蛋白和蛋白聚糖等，它們在創(chuàng)面愈合和保持組織完整性上具有重要作用，其中膠原富含賴氨酸及羥基賴氨酸，且半衰期長，是首要的基質(zhì)蛋白，因而最易發(fā)生過度糖化。膠原糖基化后，損害膠原功能，使膠原纖維剛性增加，皮膚柔韌性下降。真皮成纖維細胞（FBs）是合成和分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原的主要細胞，實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠真皮內(nèi)FBs形態(tài)發(fā)生改變，呈類圓形、皺縮、圓鋸齒狀，形態(tài)的改變導致功能也發(fā)生變化，其黏附力和增殖力下降，膠原合成紊亂，因而皮膚抵抗撞擊等外界傷害的能力降低。層粘連蛋白AGE后，可使其自身聚合及與Ⅳ型膠原和硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）的結(jié)合能力下降，它作為細胞支架和細胞密切接觸及在細胞的生長、分裂、增殖方面的作用受到影響，抑制了皮膚的增殖能力。此外昆布氨酸AGE形成能使多聚糖自身組成減少，與Ⅳ型膠原的合成減少，與HSPG的結(jié)合也減少，進而引起基膜缺陷。因此AGEs通過改變基質(zhì)-基質(zhì)間的相互作用而破壞靶組織的完整性。

1.1.3 AGEs的免疫抑制作用 溶菌酶和乳鐵蛋白作為體內(nèi)兩種重要的具有抗菌作用的免疫蛋白，多肽圖譜顯示溶菌酶和乳鐵蛋白各有1個和2個AGEs結(jié)合功能區(qū)，每個功能區(qū)包含17-和18-氨基酸半胱氨酸限制回路序列（CX1516C）。糖基化后，溶菌酶和乳鐵蛋白的抑制、殺滅細菌的活性喪失。高AGEs水平還抑制了單核細胞和巨噬細胞的噬菌作用，使糖尿病人群更易發(fā)生細菌感染。

1.1.4 AGEs能滅活一氧化氮（NO）的生物活性 NO是一種起源于內(nèi)皮細胞的血管松弛物質(zhì),它通過一磷酸環(huán)鳥苷生成增多而調(diào)節(jié)血管張力。大量的AGEs使內(nèi)皮細胞合成和釋放NO有缺陷，且在糖基化過程中產(chǎn)生的O2-能與NO反應生成氧化亞硝酸鹽，使NO抗細胞增殖機制受到抑制。同時NO生成的減少造成血管收縮，組織缺血及神經(jīng)傳導速度減慢。這些使皮膚受損傷時愈合減慢，容易導致感染的發(fā)生。

1.1.5 AGEs受體及其介導的病理變化 1992年Schmidt等從牛肺組織分離出AGEs受體，它是一種具有獨特氨基末段序列、大約35 kDa的多肽，命名為AGEs受體(RAGE)，后來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)單核細胞／巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞等皆可表達AGEs受體。AGE與RAGE結(jié)合可引發(fā)細胞內(nèi)氧化應激、亞鐵血紅素加氧酶-1的表達和轉(zhuǎn)錄因子核因子（NF）-KB的激活，并可進一步增強RAGE表達，從而引起持續(xù)的細胞損傷和功能紊亂[4]。例如AGEs與單核巨噬細胞受體結(jié)合能抑制和影響單核巨噬細胞的殺菌能力。AGEs與內(nèi)皮細胞RAGE相互作用可導致內(nèi)皮細胞功能紊亂，實驗研究證實AGEs抑制內(nèi)皮細胞增殖，誘導細胞凋亡，且與作用時間和濃度有關(guān)，這些變化影響內(nèi)皮細胞在創(chuàng)面愈合中的作用。另外具有AGEs受體的細胞與AGEs結(jié)合后，可促使許多細胞因子的合成和釋放，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1α(IL-1α)、胰島素樣生長因子-ⅠA(IGF-ⅠA)、血小板衍生長因子(PDGF)、γ-干擾素(INF-γ)等，這些細胞因子除了促進及參與AGE的分解外，還可干擾周圍組織細胞的若干功能，如細胞的趨化性、黏附性、增殖與分化、活化性以及凝固和屏障功能等，引起組織的炎性反應、免疫功能異常及循環(huán)障礙的發(fā)生。

總之，AGEs造成的損傷呈時效和量效關(guān)系，且不同修復細胞對高糖和AGEs的耐受力不同，因而隨糖尿病病程進展，不同組織細胞所表現(xiàn)的生物學行為的改變也有所不同[5]。實驗證實DM大鼠表皮組織變薄,表皮細胞層次欠清晰,部分表皮缺乏復層排列。真皮層膠原排列紊亂，部分膠原可見變性、斷裂，膠原變性區(qū)域可見慢性炎性細胞局灶性浸潤。這完全改變了正常皮膚清晰的表皮復層結(jié)構(gòu)、豐富且呈典型編織狀的膠原排列等形態(tài)結(jié)構(gòu)，糖尿病皮膚組織學改變直接導致了皮膚組織功能的改變，使糖尿病皮膚變薄、增加了易損性，以及糖尿病皮膚傷口愈合障礙。

1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑（TIMPs）

MMPs是一組Zn2+依賴的內(nèi)肽酶，是降解細胞外基質(zhì)的一類重要蛋白水解酶,目前發(fā)現(xiàn)了30多種，由皮膚全層細胞以及多種炎性反應細胞分泌。TIMPs共有4個成員，是MMPs的內(nèi)源性抑制劑，通過與MMPs的催化區(qū)可逆性結(jié)合，抑制MMPs的活性。TIMPs主要由巨噬細胞和結(jié)締組織細胞合成分泌,具有抑制細胞外基質(zhì)更新、抑制血管化、促細胞分裂、改變細胞形態(tài)等生物學功能[6]。糖尿病皮膚未受損時 MMPs和TIMPs的表達已經(jīng)存在異常，MMPs分泌增強，TIMPs的量嚴重不足，這種比例失衡使基質(zhì)的合成和降解紊亂，導致基質(zhì)的功能不能正常發(fā)揮[7-8]。朱平等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠皮膚MMP-9明顯升高，而其抑制劑TIMP-1卻并沒相應增高，二者比值的明顯升高使MMP-9生物學活性抑制減弱，導致糖尿病鼠皮膚膠原排列稀疏、腫脹變性、間距增寬。Brandner等[6]發(fā)現(xiàn)糖尿病皮膚MMP-2/TIMP-2比值也明顯升高，同樣可能是糖尿病皮膚膠原含量減少，真皮結(jié)構(gòu)變薄的生物學機制之一。

1.3 生長因子類 目前發(fā)現(xiàn)，多肽類外源性生長因子如表皮細胞生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子(FGF)、PDGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β等在改善糖尿病創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮重要作用[10]。EGF可促進成纖維細胞的增殖、上皮細胞的分化與增殖及刺激前I型膠原表達，同時刺激內(nèi)皮細胞分裂，促進上皮細胞再生和保持肉芽組織濕潤，加快傷口愈合。糖尿病患者AGEs水平升高，內(nèi)皮細胞與白細胞的正常相互作用發(fā)生改變[11]，抑制單核巨噬細胞功能，分泌EGF的能力下降[12]。FGF是組織血管化的主要調(diào)控因子，可促進真皮FBs生長、增殖、遷移，協(xié)調(diào)膠原的合成與代謝，有助于傷口愈合[13]。PDGF可促進FBs膠原合成，抑制糖尿病來源皮膚FBs MMP-9和MMP-13的表達，在加快傷口愈合過程中具有重要意義[14]。糖尿病大鼠皮膚中PDGF-BB表達量明顯下降，抑制AGEs生成可使蛋白激酶C磷酸化并恢復PDGF-BB的表達。與此同時，高糖環(huán)境可使皮膚細胞對生長因子產(chǎn)生抵抗性，共同造成糖尿病皮膚的隱形損害。

1.4 炎性反應 不少學者認為，在相仿的年齡、性別和環(huán)境下，糖尿病患者對感染的易感性，要比非糖尿病者多。實驗表明，糖尿病患者的白細胞的趨化性和活動性比非糖尿病患者要低以及糖尿病患者的多形核白細胞的殺菌能力下降。同時高血糖能減弱白細胞的吞噬作用和粒細胞的粘附作用。有關(guān)糖尿病患者單核細胞的研究報告，AGEs能上調(diào)炎性介導因子，如TNF-α、IL-1β和前列腺素E2。同時增高的TNF-α和IL-1β進而引起MMP-2的增加[6]。TNF-α僅可下調(diào)人皮膚TIMP-1，繼而上調(diào)活性形式的MMP-9[15]，造成兩者比例失衡，使膠原合成減少，細胞分裂障礙等，真皮結(jié)構(gòu)變薄，抵抗外界撞擊和免疫抵抗能力下降。

1.5 P物質(zhì) P物質(zhì)是含有固定氨基酸肽鏈末端結(jié)構(gòu)的11肽，是一種促有絲分裂源和神經(jīng)營養(yǎng)因子，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。局部皮膚中的感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）大部分在脊髓背側(cè)神經(jīng)節(jié)合成,然后由軸漿運輸至感覺神經(jīng)纖維末梢貯存；少部分由組織細胞自身合成。P物質(zhì)在組織代謝及修復過程中扮演重要的角色：可促進多種細胞如成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞、血管內(nèi)皮細胞等分裂和增殖以及細胞DNA的合成，維持皮膚組織的完整性；調(diào)節(jié)組織細胞分泌合成多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而保持皮膚感覺神經(jīng)的完整性[16-17]。研究表明P物質(zhì)在糖尿病大鼠局部皮膚含量減少，提示其可能與糖尿病皮膚的病理改變有關(guān)[18]。

2 糖尿病皮膚病變的研究方法

2.1 皮膚厚度、層次、膠原、基底膜等結(jié)構(gòu)的變化 采用HE染色和Masson染色來顯示皮膚厚度、層次、膠原、基底膜等結(jié)構(gòu)的變化，采集的組織塊在10%的甲醛中進行處理，制備組織切片，對其HE染色后觀察皮膚結(jié)構(gòu)的變化。組織切片進行Masson染色后，在光學顯微鏡40倍下采用顯微鏡測微尺測定皮膚真皮和表皮的厚度。

2.2 皮膚組織糖含量的測定 新鮮組織凍存于-70℃，取凍存的皮膚組織塊，冰浴下剪碎，加入預冷的 20 g/L ZnSO4+0.24 mol/L Ba（OH）2溶液 1.5 mL，勻漿（轉(zhuǎn)速16000 r/min，勻漿時間為15 s/次，間隙15 s，重復 8～10次）。4℃ 4000 r/min離心 15 min，上清液計量后，通過Beckman生化自動分析儀檢測糖濃度，再換算成每克皮膚組織的糖含量。

2.3 皮膚組織AGEs測定 冰凍皮膚組織稱重后，加9倍等滲鹽水制成10%的勻漿，離心半徑18 cm、轉(zhuǎn)速3500 r/min離心10 min，按羥脯氨酸試劑盒操作，計算羥脯氨酸含量來反映膠原含量，通過糖基化膠原蛋白的熒光自顯影檢測皮膚組織AGEs的含量。利用抗AGEs單克隆抗體，采用免疫組化方法在光學顯微鏡下顯示皮膚組織AGEs蓄積的部位和程度。

2.4 表皮細胞和真皮細胞增殖周期檢測 新鮮標本離體后，剪去皮下組織，修剪成0.5 cm×1.0 cm大小的皮塊，經(jīng)過消化、表皮與真皮分離、離心、洗滌、過濾、去除RNA、顯色等步驟，通過流式細胞儀檢測表皮及真皮細胞增殖周期。用Lysis軟件分析細胞周期。

2.5 皮膚組織堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達及其糖基化的免疫熒光檢測 取皮膚組織石蠟切片，經(jīng)脫蠟、水合、室溫孵育及抗原修復后，按照試劑盒說明進行免疫熒光染色，用免疫熒光顯微鏡觀察。bFGF主要在胞核和胞漿中表達，呈綠色熒光，AGEs在胞漿和胞膜有廣泛表達，另在膠原中亦有少量表達，呈紅色熒光。

2.6 SP物質(zhì)的檢測 測定皮膚組織SP含量，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)雙抗體夾心法，加樣步驟參照試劑盒說明。觀察SP陽性神經(jīng)纖維及細胞分布情況時，可取新鮮皮膚組織制備20 μm厚的恒冷箱切片，丙酮固定15 min,室溫干燥后置-20℃冰箱密閉保存。免疫組化染色采用SABC法，DAB顯色，免疫熒光顯微鏡進行觀察。

3 糖尿病皮膚病變的臨床類型、特點及治療

3.1 糖尿病特有的皮膚損害

3.1.1 脛前色素斑 據(jù)報道為糖尿病最常見的皮膚表現(xiàn)，多見于脛骨前方，也見于前臂、股下部前方、腳部，易出現(xiàn)于骨性突起上面。早期的皮損是小的、平頂?shù)?、暗紅色的無痛性丘疹，數(shù)周以后，皮損發(fā)展為不規(guī)則的萎縮性色素沉著斑，散在或集群分布，數(shù)目不等，累及雙側(cè)但不對稱。病變經(jīng)1~2年往往可自愈，愈后表皮萎縮，遺留色素沉著。主要是控制血糖，進行一般治療。

3.1.2 糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死（NLD） NLD皮損好發(fā)于下肢脛骨周圍及踝部，偶見于大腿、膝內(nèi)側(cè)及足部。典型的表現(xiàn)為脛前邊界清楚的卵圓型斑塊，中央表皮萎縮稍凹陷，呈黃色。皮膚損害是雙側(cè)多發(fā)的，大約35%可見到潰瘍，皮損部位出現(xiàn)瘙癢、感覺遲鈍或疼痛，約1/5的皮損3~4年后可自然緩解。其治療主要控制糖尿病、低脂飲食，維生素E 250 mg/d口服，局部可予類固醇激素類藥膏涂拭，或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)類固醇激素。

3.1.3 糖尿病性水皰病（BD） 多發(fā)生于嚴重糖尿病患者，好發(fā)于手足背和四肢，常突然發(fā)生，可自毫米到數(shù)厘米直徑大小，皰液清亮，邊緣清楚，皰周圍皮膚正常，無明顯自覺癥狀，易破潰。根據(jù)裂隙發(fā)生的部位，水皰分為3種類型，最常見的為自發(fā)產(chǎn)生的非瘢痕性水皰，其次為糖尿病性出血性水皰，其裂隙發(fā)生在真、表皮交界處。第3種水皰為多發(fā)性非瘢痕性水皰，裂隙位于透明層[19]。加強局部處理，保持局部不發(fā)生感染。（1）較小的水皰，局部可涂龍膽紫，不必弄破。（2）較大的水皰，在消毒后用無菌注射器抽出液體，再行局部加壓包扎，定期更換敷料。（3）大皰性皮損患者先用無菌注射器抽取皰內(nèi)滲液，外敷浸有0.5%碘伏無菌紗布，使之保持完整，防止破潰。

3.1.4 糖尿病性硬腫病 主要發(fā)生于頸及肩背部，皮膚呈淡紅或蒼白，表面有光澤、實質(zhì)性的非凹陷性腫脹，并呈桔皮狀外觀，皮膚明顯增厚，皮損發(fā)展到一定程度后可消退，不留痕跡，但可復發(fā)。給予尿素軟膏外涂。也可局部注射糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸，局部進行按摩、熱療、蠟療。

3.2 皮膚感染性疾病 感染是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，包括細菌、真菌、病毒等病原體感染，國內(nèi)一項隊列研究顯示，2型糖尿病患者皮膚病變中感染所占比例最大（45.9%），其中真菌感染81.44%，病毒感染為14.09%，細菌感染為4.47%。糖尿病易并發(fā)感染主要是由于血糖控制不良、局部皮膚脫水、白細胞趨化和吞噬功能減弱、代謝紊亂、皮膚細小血管損害、周圍神經(jīng)病變以及淋巴細胞減少等致機體抵抗力下降，尤其在高血糖和酮癥酸中毒時更易發(fā)生感染[20]。（1）真菌感染：可用制霉菌素、克霉唑或二性霉素B配成外用藥治療皮膚念珠菌病。（2）化膿性感染：對于初期的癤、毛囊炎，在其頂部涂安爾碘消毒劑、外用10%魚石脂軟膏、紅霉素軟膏、莫匹羅星軟膏等；對于多發(fā)性癤、毛囊炎，必要時外科切開引流，清除壞死組織。（3）帶狀皰疹：局部皮膚要保持清潔，避免繼發(fā)感染；靜脈用利巴韋林、阿昔洛韋抗病毒；外涂硫黃爐甘石洗劑或無環(huán)鳥苷霜。

3.3 降糖藥物治療時的皮膚反應 磺脲類降糖藥物可引起泛發(fā)性紅斑、彌漫性剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松懈癥等；反復應用胰島素可致局部脂肪萎縮、環(huán)狀肉芽腫、扁平苔蘚等，胰島素還可引起局部過敏反應，如紅斑、瘙癢、注射部位的硬結(jié)等。此外，糖尿病患者還有其他的皮膚病變，例如黃色瘤、全身性瘙癢癥、胡蘿卜素血癥、紫癜、色素性紫癜性皮膚病、濕疹、糖尿病無汗癥和發(fā)汗異常等。對于此類反應主要是對癥治療，盡量減輕副反應的損害。

綜上所述，糖尿病患者出現(xiàn)皮膚病變的范圍廣，病因復雜，長期高血糖及晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎性反應、生長因子改變等參與形成皮膚病變，尤其是晚期糖基化終產(chǎn)物水平的升高導致組織細胞生物學行為的改變，進而引起一系列皮膚結(jié)構(gòu)與功能的改變。但是其發(fā)病機制仍不是很清楚，需要進一步的研究和探討。

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