中藥滴丸劑生產(chǎn)過程集成系統(tǒng)的實現(xiàn)

中藥數(shù)字化平臺項目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開大學(xué)天津300071）

中藥滴丸劑生產(chǎn)過程集成系統(tǒng)的實現(xiàn)

中藥數(shù)字化平臺項目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開大學(xué)天津300071）

由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質(zhì)量控制方面缺乏定量質(zhì)量控制指標(biāo)，難以充分的利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術(shù)，進而造成中成藥質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)量無法穩(wěn)步提高。從中藥滴丸制劑過程的實際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實際緊密結(jié)合，實現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟了新的科學(xué)途徑，為將復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做了重要的工作。

中藥滴丸劑集成系統(tǒng)工藝參數(shù)質(zhì)量控制工藝建模

中藥對中華民族的繁衍生息起到了巨大作用，它不僅受到中國人民的歡迎，也逐漸走向世界，受到世界各國人民青睞。然而，由于中藥機理模糊，制藥過程一直沿襲人工經(jīng)驗，使得許多重要工藝參數(shù)不可量化，使得產(chǎn)品質(zhì)量無法穩(wěn)步提高。中藥企業(yè)迫切希望生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等有據(jù)可依，需要對生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和工藝點進行監(jiān)控，對采集到的數(shù)據(jù)進行挖掘分析、建模，以找出憑經(jīng)驗不能得到的工藝點間的關(guān)系。

天津天士力制藥股份有限公司積極投入信息化建設(shè)，成功實施了生產(chǎn)過程檢測和控制系統(tǒng)，旨在通過自主研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)和商業(yè)模式開發(fā)建立中藥生產(chǎn)過程中的輔助支持工具，完成各車間生產(chǎn)自動控制系統(tǒng)的設(shè)計、設(shè)備選型研制及系統(tǒng)組態(tài)等工作，實現(xiàn)生產(chǎn)控制和管理的一體化，這不僅是中藥生產(chǎn)企業(yè)的實際需求，也是中藥現(xiàn)代化、數(shù)字化工程的一個重要組成部分。

本項目從中藥滴丸制劑過程的實際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實際緊密結(jié)合，實現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟了新的科學(xué)途徑，為將復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做出了重要工作。本項目所建設(shè)的國內(nèi)領(lǐng)先的現(xiàn)代中藥數(shù)字化制造平臺和對生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，為完成復(fù)方丹參滴丸的美國FDAⅡ期臨床試驗、奠定了堅實的基礎(chǔ)。

由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質(zhì)量控制方面缺乏定量質(zhì)量控制指標(biāo)，難以充分的利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術(shù)，進而造成中成藥質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)量無法穩(wěn)步提高?；诖吮尘?，本項目著力于研究中藥滴丸劑的數(shù)字化生產(chǎn)平臺，主要包括中藥滴丸劑的工藝參數(shù)建模與優(yōu)化、滴丸劑生產(chǎn)的數(shù)字控制技術(shù)、中藥滴丸劑制藥企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)管理三大模塊，以提高中藥滴丸劑的質(zhì)量控制水平和企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)和管理能力。項目中關(guān)鍵的科技創(chuàng)新點包括以下幾方面：

1 復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)、管理及質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系1的建立

為實現(xiàn)國產(chǎn)中藥進入歐美國際市場，推動中藥現(xiàn)代化進程，成功對FDA II期臨床實驗用藥進行了質(zhì)量控制，從產(chǎn)品質(zhì)量方面，保證了FDA II期臨床的順利開展與完成。具體成果如下：

①在FDA對藥物要求的大原則下，建立了一套符合中藥特點的研究、生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制等標(biāo)準(zhǔn)體系，建立了比中國藥典更嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，不僅對藥典中規(guī)定的丹參和三七中的主要有效成分進行質(zhì)量監(jiān)控，還對復(fù)方丹參滴丸中的其他18項輔助有效成分進行綜合性質(zhì)量監(jiān)控，創(chuàng)造出一整套復(fù)方中藥科學(xué)監(jiān)控評價標(biāo)準(zhǔn)體系，形成了從原料到產(chǎn)品一整套指紋圖譜識別方法，在藥品質(zhì)量可控標(biāo)準(zhǔn)體系上與FDA實現(xiàn)了成功對接。

②完成了FDAⅡ期臨床樣品溶出度、溶解度、指標(biāo)成分含量測定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標(biāo)成分等一系列方法的研究工作，開創(chuàng)了中藥質(zhì)量控制新思路，為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及指導(dǎo)工藝生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)，順利保證了FDA II期臨床試驗成功。

2 中藥滴丸制劑工藝建模與優(yōu)化

以滴丸制劑過程為研究對象，以其質(zhì)量控制為目標(biāo)，從理論上對其分析，給出制劑過程中工藝之間的量化關(guān)系，并優(yōu)化工藝，在此基礎(chǔ)上對制劑過程進行數(shù)字化改造，提高制劑過程的數(shù)字化程度，以削弱人為的因素干擾，最終達(dá)到提高滴丸產(chǎn)品質(zhì)量和制劑效率的目的。

3 滴丸制劑工藝仿真系統(tǒng)設(shè)計

將計算機仿真引入了中藥領(lǐng)域，針對滴丸的實際生產(chǎn)過程，對滴丸的某些質(zhì)量指標(biāo)和實際工藝點進行反復(fù)建模和分析，從而得到滴丸的仿真質(zhì)量指標(biāo)。開發(fā)了虛擬試驗系統(tǒng)，避免了在實際生產(chǎn)中進行試驗，根據(jù)仿真結(jié)果指導(dǎo)實際生產(chǎn)的操作、主要關(guān)鍵點的工藝檢測和控制，對中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制的規(guī)范化和數(shù)字化進行了有益的探索。

4 中藥企業(yè)生產(chǎn)過程集成協(xié)同管理技術(shù)

本部分從天士力對生產(chǎn)與管理過程現(xiàn)代化的需求出發(fā)，設(shè)計實現(xiàn)了生產(chǎn)過程集成協(xié)同管理的管理平臺。創(chuàng)新成果如下：

①提出了基于Petri網(wǎng)技術(shù)構(gòu)造工作流模型的FA-PN網(wǎng)（Flow A PetriNet），并使用所建模型構(gòu)建實際復(fù)雜合同評審系統(tǒng)的Petri網(wǎng)工作模型。

②提出了基于PostgreSQL有序字段查詢優(yōu)化的方法，實現(xiàn)了異構(gòu)數(shù)據(jù)源集成中間件，具有對用戶查詢命令優(yōu)化的處理，避免了數(shù)據(jù)庫表之間集成時關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)之間的沖突問題。

③設(shè)計實現(xiàn)了基于XML的異構(gòu)數(shù)據(jù)源集成查詢的中間件，該中間件具有語法分析、生成查詢分析樹、優(yōu)化分解查詢、以XML格式保存信息的功能。

④從結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換、約束轉(zhuǎn)換3個方面實現(xiàn)了關(guān)系模式向XML模式的轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換過程完整的保留了關(guān)系模式的語義。

⑤基于XML的信息集成，將企業(yè)業(yè)務(wù)流程中的產(chǎn)品信息、工藝信息、物料信息、過程控制信息、管理信息、銷售信息等在不同設(shè)備、不同系統(tǒng)、不同應(yīng)用程序之間實現(xiàn)數(shù)據(jù)的傳遞和共享。

⑥企業(yè)提出了項目化管理的創(chuàng)新方式，把所有一次性工作在項目中體現(xiàn)并集成，為此，實現(xiàn)了協(xié)同系統(tǒng)，以及異構(gòu)系統(tǒng)與之集成。

自2003年天士力制藥股份有限公司承接了國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）重大專項課題“中藥數(shù)字化平臺”，建設(shè)完成包括物流防偽條碼自動采集系統(tǒng)、生產(chǎn)物流大屏看板系統(tǒng)、供應(yīng)商JIT送貨系統(tǒng)、制劑藥品自動包裝線系統(tǒng)等綜合生產(chǎn)過程自動化輔助系統(tǒng)，研究完成中藥滴制工藝數(shù)據(jù)控制模型，實現(xiàn)了中藥制劑生產(chǎn)的智能化、自動化控制管理。這些成績的取得，得到了社會各界的認(rèn)可，生產(chǎn)過程中以質(zhì)量數(shù)據(jù)積累作為指導(dǎo)生產(chǎn)的依據(jù)，并且在量化的同時增強對質(zhì)量的可控性。通過密集連續(xù)的數(shù)據(jù)采集、及時準(zhǔn)確快速測定及數(shù)據(jù)報告、運用先進的統(tǒng)計技術(shù)軟件進行系統(tǒng)分析，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵的因素點，建立數(shù)據(jù)模型，確保了產(chǎn)品質(zhì)量，為最終建立在線計算機集成系統(tǒng)奠定了基礎(chǔ)。通過本課題的實施取得了明顯的經(jīng)濟效益，提升了企業(yè)的核心競爭力。2008年天士力的企業(yè)項目化管理獲得了全球項目管理大會的銀獎（金獎授予了神州6號載人飛船項目），這是中國企業(yè)在管理創(chuàng)新領(lǐng)域難得的一次世界級的成功。

5 結(jié)語

多年來，企業(yè)通過采用規(guī)模化、自動化、標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化的現(xiàn)代中藥制造技術(shù)，解決了傳統(tǒng)中藥內(nèi)在成分質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點，實現(xiàn)對中藥有效成分的定量、可控，填補了國內(nèi)藥典空白。通過對生產(chǎn)的原輔材料、生產(chǎn)過程的管理，質(zhì)量的檢驗，生產(chǎn)工藝的數(shù)據(jù)采集，減少因生產(chǎn)過程中由于人工錯誤信息所造成的各種浪費，提高產(chǎn)品成品率，降低成本。通過項目的擴展，將有利于對產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的追溯，掌握每個細(xì)小的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，有效地提高生產(chǎn)質(zhì)量和監(jiān)督管理、可控生產(chǎn)等。建立生產(chǎn)線自動在線采集和監(jiān)控系統(tǒng)，利用先進的采集設(shè)備和自行開發(fā)的軟件系統(tǒng)將滴丸制劑過程中的重要工藝參數(shù)和生產(chǎn)過程信息有效地進行了管理，從自動采集、儲存、報警到自動調(diào)整，全方位實現(xiàn)了復(fù)方丹參滴丸制劑過程質(zhì)量控制。

本項目的研究方法和研究成果具有很強的推廣和應(yīng)用價值，除對所研究生產(chǎn)線具有巨大的現(xiàn)實意義外，對整個中藥生產(chǎn)領(lǐng)域都具有重大價值，此外對其他中藥生產(chǎn)過程監(jiān)控都具有很強的推廣借鑒意義，也必將推動這一傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的信息化建設(shè)，為我國以信息化帶動工業(yè)化這一戰(zhàn)略目標(biāo)做出貢獻。因此該項研究不論在理論上還是實用上都具有重要價值。課題的完成對學(xué)科發(fā)展、經(jīng)濟建設(shè)、科技進步都具有重要意義?！?/p>

2011-03-05