肝移植術后丙肝復發(fā)的臨床分析

李姍霓 孫麗瑩 朱志軍 朱理瑋

肝移植后丙肝病毒（HCV）的復發(fā)是移植受者再移植及死亡的最普遍原因。HCV是肝移植受者重要的致病微生物，HCV感染與肝移植術后肝腎功能減退、急慢性排斥及移植受者生存率等密切相關已是共識。但影響丙型肝炎復發(fā)和進展的因素仍未明確。本研究對2006年4月—2009年11月于天津市第一中心醫(yī)院行同種異體肝移植術的44例丙肝患者的資料進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本 組44例中男37例，女7例，年齡39~76歲，平均（57.84±0.17）歲，隨訪時間為3~42個月，分別于術前和術后定期檢測HCV RNA水平，并進行肝穿活檢病理檢查，病理報告為丙肝病毒活動者通過基因測序進一步鑒別。肝移植后HCV再感染和HCV復燃均通過術前、術后HCV基因序列分析進行鑒定，手術前后基因型一致者視為HCV復發(fā)。

1.2 方法 術 后12例同時進行皮下注射135 μg或180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）抗病毒治療，每周1次，治療后4周及12周，病毒轉陰后24周以及停藥后24周檢測HCV RNA水平、肝功能及血常規(guī)。所有患者監(jiān)測免疫抑制劑他克莫司（FK506）血藥濃度，21例患者術后1周內監(jiān)測了HCV RNA的復制水平，分析年齡、合并巨細胞病毒感染等因素對肝移植術后丙肝復發(fā)的影響。

1.3 統(tǒng)計學處理 采 用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。符合正態(tài)分布的計量資料以x ±s表示，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用卡方檢驗或確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HCV復發(fā) 術后44例中有31例（70.46%）病理檢查和基因測序證實HCV復發(fā)。其中術前HCV病毒復制陽性者25例，術后有20例（80.00%）復發(fā)；術前HCV病毒復制陰性者19例，術后復發(fā)11例，2組復發(fā)情況差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023）。術前25例HCV復制陽性患者中病毒載量>104/mL者16例，術后15例復發(fā)，術前病毒復制低載量≤104/mL者9例，術后5例復發(fā)，2組復發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.019）。在術后1周內監(jiān)測了HCV RNA的復制水平的21例患者中有13例在術后1周內復發(fā)（61.91%），有7例術后1個月內復發(fā)（33.33%），1例術后復發(fā)時間在1個月以后（4.76%）。<65歲者共33例，術后復發(fā)22例（66.67%），≥65歲者共11例，術后復發(fā)9例，2組復發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023）。

2.2 派羅欣抗病毒治療結果 派羅欣治療后12例主要不良反應是血細胞減少，患者除肌肉酸痛、發(fā)燒等癥狀外，未見其他明顯藥物不良反應，耐受良好，其中10例經(jīng)治療后HCV病毒復制轉陰，轉陰時間在用藥后2~48周，有2例用藥時間超過39周，但仍未轉陰。

2.3 巨細胞病毒感染 有1例術后2周時就出現(xiàn)了HCV復發(fā)，術后4個月時出現(xiàn)巨細胞病毒感染，本組患者未見巨細胞病毒感染對丙肝復發(fā)的影響。

2.4 免疫抑制劑的使用 早期FK506質量濃度維持較低組（<6 μg/L）丙肝復發(fā)率為 73.07%（19/26），其中術前病毒復制陽性19例，復發(fā)15例；術前病毒復制陰性7例，復發(fā)4例。早期FK506質量濃度維持較高組（>10 μg/L）8例，丙肝復發(fā)率為62.5%（5/8），其中術前病毒復制陽性7例，復發(fā)5例；術前病毒復制陰性者1例術后無復發(fā)。早期質量濃度在6~10 μg/L組丙肝復發(fā)率為70%（7/10）。肝移植術后早期FK質量濃度較高組與較低組丙肝的復發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.54）。

3 討論

肝移植受者的丙肝復發(fā)較普遍，會導致5~10年內20%~30%的患者進展為肝硬化[1]。因HCV病毒復發(fā)導致肝硬化的死亡增長率達23%，5年內移植物失功率較其他原發(fā)病患者高達30%[2]。但移植受者HCV病毒致病的影響因素仍然沒有證實。Saraf等[3]研究認為肝移植術后9 d是丙肝病毒復制高發(fā)期。Samuel等[4]在55例丙肝移植術后20 d以內的活體標本中檢測到37%HCV抗原，術后21 d~6個月檢出率達90%。天津市第一中心醫(yī)院移植中心患者術后1周丙肝復發(fā)率為61.91%,術后1個月復發(fā)情況為95.24%，與上述研究結果相近。Ciccorossi等[5]研究報道，術后早期高病毒載量和術后復發(fā)緊密相關，術后7 d病毒載量>2.5×105/mL，且與術后5年內丙肝進展和肝硬化程度相關；高HCV病毒血癥肝移植術后再感染率>90%，而低HCV再感染風險較低。有報道認為，肝移植后丙肝復發(fā)的主要影響因素是高病毒載量>106/mL[6]。本研究結果顯示，術前HCV病毒復制陽性較陰性者復發(fā)情況高，術前病毒復制高載量者復發(fā)情況比低載量高，與上述結論相近。

干擾素和利巴韋林治療肝移植術后HCV病毒感染的持續(xù)病毒應答率（SVR）在10%~30%，用派羅欣和利巴韋林治療SVR可以達到25%~45%[7]。本研究顯示，派羅欣抗病毒治療的陰轉率為10/12，因此，筆者認為采取抗病毒治療可以降低丙肝的復發(fā)率,減緩肝纖維化甚至肝硬化進程。Ciccorossi等[5]研究認為,年齡大于60歲與術后5年內丙肝的進展和肝硬化存在關聯(lián)。本研究結果顯示，65歲以上較65歲以下的復發(fā)情況高，證實了高齡受者術后復發(fā)風險較大。國外有報道認為合并巨細胞病毒感染時丙肝復發(fā)風險增高，但本組未見巨細胞病毒感染患者。Henry等[8]認為，加激素的免疫抑制方案以及使用激素沖擊會導致丙肝的復發(fā)和進展。而Wietz?ke-Braun等[9]研究認為術后非激素免疫抑制方案不會增加術后發(fā)生急性排斥反應的風險，也沒有發(fā)展成嚴重的慢性肝病，建議使用非激素方案。雖然較低的FK506劑量且無激素或小劑量激素會增加排斥反應發(fā)生的風險，但本組患者中沒有排斥反應的發(fā)生，而且僅2例未使用激素，因此關于免疫抑制劑的合理用量有待進一步擴大樣本進行研究。

綜上所述，筆者認為合理的干擾素抗病毒治療以降低HCV病毒復制水平，輔以維持合適的免疫抑制劑濃度可降低肝移植術后丙肝復發(fā)的風險，減緩肝纖維化進程，有效降低肝移植后丙型肝炎的復發(fā)率。

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