動脈粥樣硬化中醫(yī)“瘀毒”病因病機的研究進展

陳 浩，蘇 偉，龔少愚，陸 曙

近年來，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）炎癥學說得到普遍的認可，同時也促進了中西醫(yī)結合防治冠心病理論實踐的發(fā)展，隨著中醫(yī)理論研究的不斷深入，瘀毒致病理論得到廣大中醫(yī)及中西醫(yī)結合研究者的重視。近年來有學者提出了動脈粥樣硬化中醫(yī)瘀毒致病理論并進行了一些相關研究，現綜述如下。

1 理論研究

張京春等［1］根據現代醫(yī)學易損斑塊破裂進而出現血小板聚集和血栓形成的系列病理演變過程，提出了“毒、瘀致易損斑塊”的新觀點。周明學等［2］分析了易損斑塊病理生理過程和毒邪致病特點，提出中醫(yī)毒邪致病理論，尤其是脂毒、瘀毒致病理論與易損斑塊的形成及進展有共通之處。丁書文等［3］回顧了10年的臨床病例，認為熱毒病邪在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，合理應用清熱解毒的方法，可以阻止疾病的發(fā)生及發(fā)展。于俊生等［4］探討了痰飲、瘀血、毒邪三者之間的關系，認為毒能生痰、生瘀，痰飲、瘀血蘊久亦可化毒，從而形成痰瘀毒交夾的病理狀況。治療方面，既要毒痰瘀三者并治，又需尋因求本，抓主要矛盾。在外感熱病，因毒致痰瘀夾雜者，則解毒為主，佐以祛瘀化痰；在內傷雜病，痰瘀蘊久化毒者，則活血化痰為主，輔以解毒。徐浩等［5］根據傳統(tǒng)中醫(yī)理論對“瘀”“毒”的認識，結合動脈粥樣硬化、冠心病理念更新和臨床實踐體會，提出“瘀毒致變”引發(fā)急性心血管事件的假說，指出應通過開展基于臨床流行病學的大樣本、前瞻性研究，構建冠心病穩(wěn)定期“瘀毒內蘊”高危患者的臨床表征和辨證標準，在辨證治療基礎上，及早給予活血解毒干預，可望進一步降低急性心血管事件的發(fā)生，提高中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合防治心血管血栓性疾病的臨床療效。

2 實驗研究

2.1 調節(jié)血脂 陸付耳等［6］給2型糖尿病大鼠黃連解毒湯灌服后，在顯示降糖作用的同時，明顯降低血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白B（apoB）水平，提升高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白AI（apoAI）水平，表明黃連解毒湯具有降脂和促進脂質代謝的雙重作用。葛嵐等［7］觀察益氣活血解毒湯（連翹、黃芩、牡丹皮、丹參、水蛭、人參）實驗性動脈粥樣硬化家兔，可明顯降低血清中TC、TG、LDL水平，提升HDL水平，對腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白介素－6（IL－6）、C 反應蛋白（CRP）有明顯降低作用。吳圣賢等［8］報道17例頸動脈粥樣硬化斑塊患者服用解毒軟脈方3個月后，TC、T G、LDL均顯著降低，頸動脈斑塊面積減小，頸動脈后壁內－中膜厚度顯著減小。

2.2 抗脂質過氧化 動脈血管平滑肌細胞（VSMC）內過氧化脂質（LPO）含量增加，超氧化物歧化酶 （SOD）活性減弱，與AS的發(fā)生有著重要關系。丙二醛（MDA）是氧自由基氧化細胞膜上磷脂形成的過氧化脂質的穩(wěn)定存在形式，SOD則是清除超氧陰離子自由基的一種重要抗氧化酶。吳智春等［9］研究表明，金匱瀉心湯可增強AS動物血清SOD活力，降低MDA水平，發(fā)揮抗AS的作用。程向纓等［10］研究虎杖總蒽醌粗提物對Cu2＋誘導LDL氧化的抑制作用，發(fā)現虎杖總蒽醌使氧化動力曲線遲滯相延長，峰值降低，抑制過氧化脂質生成并有濃度依賴性。

2.3 抑制血小板聚集 血小板聚集和血栓形成不僅在 AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，也是引起臨床心血管事件的一個重要因素。李曉丹［11］報道從中藥赤芍提取的活性成分棓丙酯具有抗血小板聚集、抗炎、抗自由基、擴張血管和改變血液流變、改善微循環(huán)等作用。對心腦血管疾病具有較好的治療作用。樊宏偉等［12］研究金銀花中有機酸類化合物具有抗ADP誘導的血小板聚集作用，對H2O2損傷咖啡酸和異綠原酸類成分均具有明顯抗損傷作用，且有劑量依賴性。

2.4 對經皮血管腔內成形術（PTCA）后再狹窄的研究 趙明鏡等［13］通過電刺激兔頸總動脈加高脂飼料8周后，行頸動脈PTCA形成再狹窄模型，研究發(fā)現益氣活血解毒方（黃芪、丹參、金銀花、丹皮、半枝蓮）可通過減少增生內膜中膠原的堆積、降低血脂和血清轉化生長因子（TGF－β）的含量，防治PTCA后再狹窄。趙明鏡等［14］比較益氣活血解毒方和血府逐瘀膠囊對實驗性動脈粥樣硬化再狹窄家兔細胞外基質的作用特點，能顯著減少內膜增生，尤其是降低血管局部膠原含量的作用最顯著。而血府逐瘀膠囊可明顯降低TGF－β的含量。彭哲等［15］運用球囊原位擴張頸動脈和喂飼高脂飼料致PTA術后再狹窄模型，給予含解毒活血益氣組方和陽性對照藥的飼料治療，獲取模型動物和給藥動物血清；觀察藥物血清對VSMC增殖、總SOD活力和MDA含量的影響。結果表明解毒活血益氣方可通過抑制VSMC增殖，對抗脂質過氧化損傷等機制，干預PTCA術后再狹窄。

2.5 保護血管內皮功能 血管內皮細胞可以產生一些血管活性物質，如一氧化氮（NO）、內皮素（ET）等，通過這些因子的協同作用，令血管舒縮處于局部的平衡狀態(tài)。郭來等［16］采用高脂飼料加免疫損傷的方法，制作動脈粥樣硬化內皮細胞損傷模型，用原位雜交法觀察具有清熱燥濕、解毒通絡作用的復方薟草合劑（豨薟草、黃連、半枝蓮）對內皮細胞NOS基因表達的影響，復方薟草合劑對內皮細胞損傷有一定的改善，對內皮細胞一氧化氮合酶（NOS）基因表達有一定的促進作用，可能是通過調節(jié)該酶、NO釋放而起抗動脈粥樣硬化內皮細胞損傷的作用。鄧弈輝等［17］觀察滋陰活血解毒中藥（熟地黃、黃芪、枸杞子、山茱萸、黃連、丹參、川芎、水蛭、石菖蒲）對葡萄糖（Glu）、胰島素（Ins）、氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）誘導的人臍靜脈內皮細胞損傷的干預作用及其保護機制，結果表明對Glu、Ins、ox－LDL誘導損傷的血管內皮細胞有保護作用，而這一作用可能是通過促進內皮細胞的纖溶功能、抑制與炎癥反應相關的細胞黏附過程等途徑實現的。彭哲等［18］運用球囊原位擴張、拉傷致兔頸總動脈PTCA術后內皮損傷模型，給予活血解毒益氣方和對照藥物灌服，結果表明活血解毒益氣方能顯著增加NO、NOS的含量，并能顯著降低血管性血友病因子（vWF）的水平，推斷活血解毒益氣法組方可能是通過增加NO、NOS的含量，降低vWF的表達等機制，改善因PTCA術所致的血管內皮功能失調，干預PTCA術后急性血栓形成和再狹窄。

2.6 穩(wěn)定易損斑塊，抑制炎癥 文川等［19］用ApoE基因缺陷小鼠復制動脈粥樣硬化模型，從病理形態(tài)學、細胞成分、膠原、炎癥介質等方面，觀察丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁、酒軍、芎芍膠囊穩(wěn)定斑塊的效果及作用機制。結果表明，不同活血藥可作用于AS不同環(huán)節(jié)，降血脂作用與穩(wěn)定斑塊效果并不平行。張京春等［20］觀察解毒活血中藥配伍對ApoE基因缺陷小鼠主動脈核因子－κB（NF－κB）和基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）表達水平的調控作用，結果表明解毒活血配伍可降低ApoE基因缺陷小鼠主動脈NF－κB和MMP－9表達。且優(yōu)于單純解毒和活血組。周明學等［21］觀察活血（三七總皂苷）、解毒（黃連提取物）、活血解毒中藥有效部位（虎杖提取物、大黃醇提物）對ApoE基因敲除小鼠血脂和主動脈粥樣斑塊炎癥反應的影響，結果表明活血、解毒及活血解毒中藥有效部位三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物、大黃醇提取物均可通過改善斑塊內部成分來穩(wěn)定易損斑塊，其中兼有活血和解毒作用的中藥虎杖提取物、大黃醇提物效果最為顯著。其機制可能與調節(jié)脂質代謝和抑制炎癥反應有關。

3 臨床研究

趙玉霞等［22］利用高頻超聲技術觀察58例AS患者斑塊組織學構成，根據斑塊不同病變類型分為脂質型斑塊、纖維脂質型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊四組，均給予祛瘀消斑膠囊（組成為生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術）治療8個月，結果顯示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學構成，而減少急性心腦血管疾病的發(fā)生率。盧笑輝等［23］用隨機對照研究方法，觀察黃連解毒膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛（UA）熱毒血瘀證的療效和對相關指標的影響。結果顯示常規(guī)西醫(yī)治療合用黃連解毒膠囊治療UA，可明顯改善UA的臨床癥狀，改善血液流變學，降低血漿內皮素－1（ET－1）、血栓素 B2（TXB2）、高敏 C反應蛋白（hs－CRP）、細胞黏附分子－1（ICAM－1）、內皮細胞黏附分子－1（VCAM－1）水平，同時提高 NO、6－酮－前列腺素（6－keto－PGF1α）水平。提示其作用機制可能與黃連解毒膠囊抑制炎癥反應，保護血管內皮，改善血液流動性的功能有關。魏陵博等［24］觀察100例UA患者，隨機分為通心絡膠囊組和解毒通絡合劑組，觀察兩組治療后心絞痛、心電圖（ECG）、中醫(yī)癥狀療效及硝酸甘油停減率等。結果顯示解毒通絡合劑在心絞痛療效（有效率92%）、ECG療效（有效率64%）、中醫(yī)癥狀總療效（有效率90%）、硝酸甘油停減率（88%）方面明顯優(yōu)于通心絡組。耿立梅等［25］將147例冠心病心絞痛患者隨機分為解毒活血方（金銀花、玄參、當歸、川牛膝、川芎、丹參等）組和復方丹參片組，結果顯示總有效率兩組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后治療組vWF、CRP均明顯降低（P＜0.05），運用解毒活血法治療冠心病熱毒瘀結型療效顯著，可明顯改善臨床癥狀，并能降低CRP、vWF水平。

4 問題與展望

動脈粥樣硬化“瘀毒”病因病機已經進行了較多研究，并取得了一定進展，但實驗設計多圍繞易損斑塊形態(tài)、炎癥因子、血脂等觀察指標，缺乏分子水平的深入研究。已經報道的臨床研究多為短期觀察，樣本量較小，觀察指標多為中間指標，缺少以主要臨床終點事件為目標的長期觀察隨訪。

目前動脈粥樣硬化“瘀毒”病因病機研究中存在的問題是：中醫(yī)“瘀毒”證臨床診斷標準不統(tǒng)一，目前還缺乏根據臨床流行病學研究得出的病癥結合的辨證標準。病證結合的動物模型還不很完善，值得繼續(xù)探索。目前已進行臨床研究的用藥多為中藥復方，尚缺乏有效成分清晰、作用靶點明確的中藥進行臨床研究。安全性問題，雖然傳統(tǒng)觀點認為中藥毒副反應小，中藥的毒副反應也常常不被人們注意，但近年來發(fā)現，中藥的毒副反應亦不能忽視。尤其是和西藥聯合應用時尚缺乏長期觀察。

動脈粥樣硬化中醫(yī)“瘀毒”病因病機研究對發(fā)展創(chuàng)新中醫(yī)病因病機理論，進一步提高中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合防治動脈粥樣硬化的臨床療效具有重要意義，值得深入研究。

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