中醫(yī)藥防治血管性癡呆的機(jī)制研究

伍大華

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是由各種腦血管病引起的獲得性智能及認(rèn)知功能損害綜合征,屬常見病、多發(fā)病。隨著世界人口的日益老齡化和腦血管病發(fā)病率的不斷提高,VD的發(fā)病呈迅速增長趨勢,越來越嚴(yán)重地威脅著人類的身心健康,受到社會和醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注。因此,加強(qiáng)對VD的防治研究顯得尤為迫切。隨著影像學(xué)技術(shù)、基因技術(shù)及組織病理學(xué)的發(fā)展,國內(nèi)外學(xué)者對VD的發(fā)病和損傷機(jī)制從神經(jīng)生化、分子機(jī)制、遺傳基因等角度進(jìn)行了大量深入研究,認(rèn)為主要涉及中樞神經(jīng)遞質(zhì)改變、自由基代謝障礙、血管內(nèi)皮功能損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子、腦組織病理形態(tài)改變等多個方面。中醫(yī)對VD的防治機(jī)制研究基本都是圍繞這些方面展開的,且近幾年取得了一定進(jìn)展,現(xiàn)就研究概況作一述評。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響 王亞利等[1]研究發(fā)現(xiàn),補腎活血化痰方(熟地、山茱萸、枸杞子、桃仁、紅花、炙遠(yuǎn)志、石菖蒲等)能抑制小鼠缺血腦組織中谷氨酸(Glu)的釋放,降低其興奮性,從而保護(hù)神經(jīng)元。這可能是補腎活血化痰法治療VD的作用機(jī)制之一。宋光熠等[2]通過觀察發(fā)現(xiàn),參麻益智膠囊(人參、天麻等中藥的提取物)可提高老年 VD患者血漿中去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素(AD)及多巴胺(DA)含量,從而對老年 VD起到有效治療作用。黃新武等[3]觀察聰靈膠囊(川芎、石菖蒲、遠(yuǎn)志等)對VD模型大鼠腦組織乙酰膽堿酯酶(AchE)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聰靈膠囊能抑制VD模型大鼠腦組織AchE活性,減少乙酰膽堿(Ach)的降解,從而促進(jìn)大鼠空間辨別學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)。李世英等[4]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸芍藥散(當(dāng)歸、芍藥、川芎、茯苓等)可使 VD模型小鼠腦海馬5-羥色胺(5-N T)和DA含量升高,且優(yōu)于腦復(fù)康對照組,從而推測此方可通過調(diào)節(jié)腦海馬神經(jīng)遞質(zhì)5-NT和DA含量,改善VD小鼠學(xué)習(xí)與記憶能力。

1.2 對血管活性因子的影響 陳秀慧等[5]研究發(fā)現(xiàn),滋腎健智飲(杜仲、山茱萸、首烏、川芎、石菖蒲、黃芪等)能使 VD患者內(nèi)皮素(ET)合成與釋放下降、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平增高,從而擴(kuò)張血管,增加腦血流量,促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。楊文明等[6]通過研究發(fā)現(xiàn),智腦膠囊(黨參、黃精、川芎、石菖蒲等)可明顯降低VD模型大鼠腦組織內(nèi)一氧化氮(NO)和ET含量,提高CGRP水平,提示該藥可通過調(diào)節(jié)NO的合成與釋放來保護(hù)腦組織,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)血管系統(tǒng)中保護(hù)性神經(jīng)肽含量與縮血管肽類含量兩者的平衡來減輕腦功能損害。王霞等[7]觀察發(fā)現(xiàn),通絡(luò)中藥(水蛭、地龍、僵蠶、土鱉蟲)可使 VD大鼠血漿中血栓素B2(TXB2)表達(dá)顯著下降,6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1α)含量明顯升高,可有效糾正腦缺血再灌注后TXA2/PGI2的平衡失調(diào),減輕腦組織缺血再灌注損傷,從而達(dá)到保護(hù)腦神經(jīng)的作用。汪銳等[8]研究發(fā)現(xiàn),天地精丸(天麻、地龍、黃精等)對 VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有明顯保護(hù)改善作用,其機(jī)制與降低NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性有關(guān)。

1.3 對氧自由基及脂質(zhì)過氧化物損傷的影響 于文濤等[9]觀察發(fā)現(xiàn),補腎活血方(何首烏、益智仁、郁金、川芎等)對VD小鼠腦海馬超氧化物歧化酶(SOD)活性有明顯升高作用,對丙二醛(MDA)含量有明顯降低作用,可促進(jìn)海馬自由基代謝,改善VD小鼠學(xué)習(xí)與記憶能力。盧燕婉等[10]通過研究顯示,聰靈膠囊(葛根、川芎、石菖蒲、益智仁等)各劑量組血清以及聰靈膠囊高劑量組大腦皮質(zhì)和海馬組織的SOD活性顯著高于模型組,MDA值顯著低于模型組,表明聰靈膠囊可通過提高SOD活力、降低M DA含量而清除自由基,從而減輕氧自由基的腦損傷。何治等[11]通過研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA可減少VD小鼠大腦皮層和海馬MDA的生成,增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)活性,推測這是丹參酮ⅡA改善VD的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一。黃俊山等[12]觀察發(fā)現(xiàn),軟脈靈口服液(熟地黃、五味子、制首烏、遠(yuǎn)志、炙黃芪、當(dāng)歸等)能明顯增加 VD大鼠海馬 SOD活性及還原型谷胱甘肽(GSH)含量,減少MDA的含量,對腦缺血后自由基的生成和清除具有調(diào)節(jié)作用,而且呈一定的劑量關(guān)系,軟脈靈高劑量組作用優(yōu)于低劑量組和尼莫地平對照組。

1.4 對腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響 鄭攀等[13]觀察補腎醒腦方(人參、熟地黃、制首烏、丹參、遠(yuǎn)志、石菖蒲等)對 VD大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎醒腦高、低劑量組可抑制缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,緩解興奮性毒性損傷,保護(hù)大腦神經(jīng)細(xì)胞,推測這可能是補腎醒腦方治療 VD的作用機(jī)制之一。常明則等[14]研究葛根素對VD大鼠行為學(xué)及額葉細(xì)胞凋亡的影響,結(jié)果表明葛根素可通過上調(diào)bcl-2基因表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡,改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。謝道俊等[15]探討黃蒲通竅膠囊(人參、大黃、益智仁等)對VD大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡Fas/FasL蛋白表達(dá)的影響機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組與模型組相比Fas蛋白的表達(dá)明顯減少,提示黃蒲通竅膠囊明顯下調(diào)Fas蛋白的表達(dá),抑制由Fas信號路徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。藺心敬等[16]研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能明顯促進(jìn)VD大鼠海馬組織Bcl-2蛋白表達(dá),抑制Bax蛋白表達(dá),阻抑海馬組織神經(jīng)元凋亡。

1.5 對炎癥因子、細(xì)胞因子的影響 魏慧利等[17]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn),地圣珠水煎劑(熟地黃、巴戟天、遠(yuǎn)志、石菖蒲、龜板等)能顯著降低VD患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)水平,為此方通過干擾炎癥反應(yīng)治療VD提供了臨床依據(jù)。劉素梅等[18]通過研究發(fā)現(xiàn),通絡(luò)中藥(水蛭、地龍、僵蠶、土鱉蟲)可明顯降低 VD大鼠血清中 IL-6、白介素-8(IL-8)、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的含量,從而有效對抗并減輕VD大鼠腦損傷。馬宏博等[19]觀察益智通脈顆粒(血竭、紅參、地龍、益智仁、石斛、石菖蒲等)對VD大鼠腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可上調(diào)VEGF表達(dá),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及毛細(xì)血管新生,從而起到腦保護(hù)作用。黃云臺[20]通過研究發(fā)現(xiàn),健腦復(fù)智膠囊能增加VD大鼠腦組織內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)含量。李子清等[21]研究發(fā)現(xiàn),四物湯(川芎、熟地、白芍、當(dāng)歸)能使VD大鼠腦組織中表皮生長因子(EGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)升高,這可能是其治療VD作用的分子機(jī)制之一。

1.6 對脂代謝及糖代謝的影響 沈曉東等[22]研究補腎健脾養(yǎng)血活血方對女性VD患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平的影響,治療組TC、TG、HDL與本組治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義,治療后TC、TG、HDL與喜得鎮(zhèn)對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義。由此推測此方可通過調(diào)節(jié)血脂水平,對女性VD患者有一定療效。胡曉蕾等[23]建立老齡大鼠VD模型,利用正電子計算機(jī)斷層掃描技術(shù)(PET)檢測,采用靜脈注射示蹤劑FDG,測定腦組織葡萄糖代謝率,以探討中藥對VD的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪對VD大鼠腦內(nèi)葡萄糖代謝有改善作用。

1.7 對腦組織病理形態(tài)學(xué)的影響 過偉峰等[24]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),通脈益智方(熟地、制首烏、益智仁、石菖蒲等)可使 VD大鼠海馬GrayⅠ型突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,對大鼠電迷宮的行為學(xué)障礙有明顯改善作用,其突觸曲率、突觸間隙、突觸活動區(qū)長度、突觸致密物質(zhì)厚度與模型組比較均有顯著改善。據(jù)此推測,此方可通過改變VD大鼠海馬CA1區(qū)GrayⅠ型突觸界面結(jié)構(gòu)的一些細(xì)微結(jié)構(gòu)參數(shù)來改善學(xué)習(xí)記憶能力。李利娟等[25]觀察梔子甙對VD大鼠行為學(xué)和腦組織病理改變的影響,結(jié)果顯示梔子甙高、中劑量治療組大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞無明顯減少,變性、壞死神經(jīng)細(xì)胞少,海馬細(xì)胞層次清楚,排列整齊,核固縮、深染的三角形神經(jīng)細(xì)胞及嗜神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象減少,由此推測梔子甙能通過改變VD大鼠皮層及海馬的病理結(jié)構(gòu)變化,來改善學(xué)習(xí)記憶能力障礙,且具有劑量依賴性。劉旭峰等[26]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),雙根清腦顆粒(葛根、板藍(lán)根、薏苡仁、凌霄花)各組大鼠海馬部位BrdU陽性細(xì)胞表達(dá)明顯高于模型組,推測此方改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)與記憶的功能,其機(jī)制可能與促進(jìn)新生神經(jīng)元增殖有關(guān)。張祖志等[27]觀察補腎化痰祛瘀方(人參、大黃、益智仁等)對VD模型大鼠腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)的影響,結(jié)果顯示,該方可明顯增加大鼠大腦額頂葉皮層以膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)為標(biāo)記的 AS。

1.8 其他 張冰清等[28]探討葛根素對VD大鼠長時程增強(qiáng)(LTP)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物組LTP誘導(dǎo)率明顯增強(qiáng),由此推測葛根素可通過增強(qiáng)VD大鼠突觸傳遞功能來改善學(xué)習(xí)記憶障礙。楊文明等[29]研究發(fā)現(xiàn),智腦膠囊(黨參、黃精、川芎、石菖蒲等)高劑量組可抑制VD模型大鼠腦組織中Ca2+濃度升高,減輕神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+負(fù)荷,效果優(yōu)于智腦膠囊低、中劑量組,與尼莫地平對照組藥效相當(dāng),顯示出智腦膠囊通過阻止過多的Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)、促進(jìn)胞內(nèi)Ca2+外排達(dá)到改善VD模型大鼠學(xué)習(xí)與記憶成績。黃旖旎等[30]研究腦靈湯(杜仲、菖蒲、補骨脂、紅景天等)對VD大鼠行為學(xué)和血液流變學(xué)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦靈湯能改善VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,且能改善全血黏度及紅細(xì)胞指數(shù)。李長生等[31]探討首烏益智膠囊(制首烏、益智仁、黃芪、銀杏葉提取物等)治療VD的作用機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效激活 Notch/Delta信號通路上 HES1、Mash1、β-APP 基因的相互作用,說明首烏益智膠囊可能通過激活Notch/Delta信號通路發(fā)揮作用。

2 述 評

中醫(yī)藥防治VD已取得了較大的進(jìn)展,某些研究也較深入,而且研究涉及的藥物眾多,雖然目前尚無一個較為公認(rèn)有效的中藥新藥問世,但相信隨著研究的不斷深入,中醫(yī)藥在防治VD方面將取得更大的成就。然而從目前中醫(yī)藥防治VD的機(jī)制研究分析,還存在一些值得進(jìn)一步加強(qiáng)的問題,筆者認(rèn)為主要有以下幾個方面值得引起重視。

2.1 動物模型問題 現(xiàn)代中醫(yī)立足于中醫(yī)基礎(chǔ)理論,運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗揭示中醫(yī)藥治療VD的作用機(jī)制,促使中醫(yī)藥治療VD達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、國際化。在VD的實驗研究中,造模的質(zhì)量直接影響到最終的實驗結(jié)果。目前常用的VD模型有:四血管阻斷模型(4-VO)、三血管阻斷再開放模型(3-VO)、二血管頸總動脈模型(2-VO)、大腦中動脈凝閉模型(MCAO)、頸內(nèi)動脈注射微小栓子模型、高血壓復(fù)合的VD模型、光化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)腦梗死模型等。盡管有多種模型方法選擇,但仍存在許多問題,主要有以下幾方面:缺乏公認(rèn)度高的VD動物模型,模型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,可重復(fù)性差;模型的癡呆衡量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一;模型的制備都是從模擬人類VD發(fā)病的某一個側(cè)面來完成的,模型的病理生理改變與臨床VD患者的病理生理變化相差較大;辨證論治是中醫(yī)藥治療的精髓所在,臨床上VD患者有虛(腎虛、脾虛、氣虛、血虛等)、實(血瘀、痰濁、氣滯等)、虛實夾雜等多種證型,相應(yīng)的藥物治療也有補腎、健脾、益氣、袪痰、活血化瘀等不同。因此VD動物模型應(yīng)該具有與人類VD相似的證候類型,這樣才會有力地證明中醫(yī)藥治療VD的優(yōu)勢。

2.2 加強(qiáng)早期防治的研究 VD的發(fā)生發(fā)展是多種致病因素,多個病理環(huán)節(jié)相互作用和累積的結(jié)果。在不同病變階段又有多種癥候表現(xiàn),早期積極防治病情具有可逆性,是現(xiàn)今唯一可預(yù)防的癡呆類型。但目前絕大部分實驗都是從治療VD的角度來設(shè)計的,而忽略了中藥預(yù)防給藥。目前腦血管病和癡呆之間的關(guān)系尚未完全明了,VD確切發(fā)病機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明,因而深入研究腦血管病與認(rèn)知功能減退之間的關(guān)系,客觀評估危險因素之間的相關(guān)性,盡可能早地予以中藥介入預(yù)防,是今后研究的重點之一。

2.3 加強(qiáng)研究的深度和廣度 在基礎(chǔ)研究方面,中醫(yī)藥治療VD的作用機(jī)制研究雖然較多,但總體尚停留在探索階段,大多數(shù)研究為一方一藥的作用機(jī)制研究,而且重復(fù)研究較多,研究層次不夠高,研究范圍相對局限,指標(biāo)多為模型動物行為學(xué)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、自由基代謝、血管內(nèi)皮功能、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子、病理組織學(xué)等方面,在藥物作用部位、復(fù)方配伍機(jī)制、不同治法比較等方面的研究很少。所以今后的研究應(yīng)加強(qiáng)深度和廣度,包括方藥作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、配伍效應(yīng)及其藥代動力學(xué)研究;加強(qiáng)中藥有效成分以及單味、配伍之間關(guān)系的研究;利用中藥多途徑、多層次、多靶點的整合效應(yīng),發(fā)揮現(xiàn)代藥理學(xué)的優(yōu)勢,從多方面去探討中藥作用的機(jī)制,求其作用的有效途徑和有效部位(成分),以便能夠篩選出治療本病的新藥。

2.4 研究藥物的選擇 目前研究涉及的藥物治療眾多,從單味藥有效成分的針對性治療,到中藥復(fù)方的辨證論治,均取得一定進(jìn)展,但至今尚沒有產(chǎn)生國內(nèi)外公認(rèn)的有效藥物。對于尋找有效藥物是必要的,但也造成了研究零散、經(jīng)費投入分散的局面,以致無法集中有限的人力物力對一些有較好苗頭的藥物進(jìn)行深入研究。建議對那些有較好苗頭的藥物集中物力及人力,進(jìn)行反復(fù)驗證,深入研究。特別對已上市中藥的研發(fā),是目前中藥研究的一項重要課題。一般來講,已上市中藥具有良好的前期基礎(chǔ),對于基本藥理與毒理也有較好的基礎(chǔ),鑒于中藥的特殊性,也常常是早已廣泛應(yīng)用于VD的臨床治療,但對于其臨床療效及確切的作用機(jī)制,卻常常缺乏符合循證醫(yī)學(xué)要求的證據(jù)。如能對相關(guān)的中藥作用機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究,不但有利于更好的臨床應(yīng)用,對于一些較好的中藥新劑型,也可提高其認(rèn)知度,增強(qiáng)其信任感,利于更好地開發(fā)其國際市場。

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