腎癌的免疫治療研究進展

劉佳 周公哺 崔龍 中國醫(yī)科大學七年制臨床

腎癌的免疫治療研究進展

劉佳 周公哺 崔龍 中國醫(yī)科大學七年制臨床

目前腎癌的治療以手術(shù)治療為主。大部分患者剛發(fā)現(xiàn)即失去手術(shù)機會，且術(shù)后復發(fā)率也較高。腎癌對放化療均不敏感，然而免疫治療卻有一定的療效，成為當下研究的一個方向。本文對當今的一些腎癌免疫治療的臨床與科研進展作一綜述。

腎癌;免疫治療

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%，居泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二位。腎癌早期無明顯癥狀，等到出現(xiàn)癥狀時有20%～30%的患者已出現(xiàn)不同程度的擴散或轉(zhuǎn)移。目前除手術(shù)之外，尚無有效的治療方法，有20%～40%術(shù)后仍會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。腎癌具有多重耐藥基因，對放化療均不敏感，免疫治療作為常規(guī)和主要的治療手段，但有效率較低，僅為20%。腎癌的免疫治療的藥物研究趨于多元化。

1.細胞因子

細胞因子在人體免疫中起著重要作用，許多免疫調(diào)節(jié)作用是通過細胞因子介導的。目前除IFN-α和IL-2外其余的細胞因子對腎癌細胞的作用均有限[1]。干擾素主要的抗腫瘤機制是活化淋巴細胞，增加N K細胞、單核細胞的細胞毒性，被美國食物和藥品管理局唯一認可用于臨床免疫治療腎癌的細胞因子。IL-2 能激活巨噬細胞，誘導T淋巴細胞增殖、分化IL-2在調(diào)控細胞免疫應(yīng)答中起重要作用，同時在調(diào)控NK細胞、B細胞、單核巨噬細胞及中性粒細胞活化中也起一定作用,從而使這些細胞殺傷癌細胞[2]。國內(nèi)外已有多項研究肯定了IL-2的效果。大劑量的IL-2 靜脈注射可能導致1～4%的患者出現(xiàn)嚴重的多系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。多項臨床隨機對照試驗證實了小劑量IL-2的應(yīng)用同樣能夠獲得與大劑量應(yīng)用相同的總體生存率[4]。

2.VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，既通過抑制腫瘤細胞內(nèi)C-RAF 和B-RAF 激酶的活性，阻斷MEK/ERK 磷酸化達到抑制腫瘤細胞生長的效果，又可以通過抑制內(nèi)皮細胞和周細胞的VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成。晚期腎癌多中心隨機對照(TARGET)Ⅲ期臨床試驗，索拉非尼組CR1例，PR患者10%，SD患者74%，患者生存時間顯著延長，生存質(zhì)量改善[5]。常見的不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)、血壓升高以及口腔黏膜潰瘍等。

舒尼替尼為一小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、干細胞因子受體、類Fms酪氨酸激酶-3、集落刺激因子I受體和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體。Ⅲ期試驗舒尼替尼組和IFN-α組OS分別為26.4個月與21.8個月(P=0.051)，研究者評價ORR分別為47%與12%，獨立分析機構(gòu)評價結(jié)果則分別為39%與8%[6]。以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的一個共同突出的副作用是高血壓，其他副作用還有疲乏、皮膚毒性以及消化道反應(yīng)等。

3.單克隆抗體

B7H1、B7H3、B7H4均是B7家族中的成員。這些分子有著相似的機理,都是通過影響一些細胞因子的分泌,影響T細胞的生成或者凋亡等,而這些細胞因子反過來也會影響這些分子的生成,達到一種免疫的負性調(diào)節(jié)的作用.這些分子在多種器官組織中的癌細胞有著顯著高的表達[7]而在瘤旁腎組織表達較低，遠離腫瘤的正常腎組織無表達，且其表達率與表達強度與腫瘤的病理分期密切相關(guān)。有研究腎癌患者腫瘤組織中B 7 H 4表達的檢測表明B7H4表達水平與腫瘤的大小、分期、患者全身狀況等均呈正相關(guān)；B7H4表達陽性的患者預后明顯較差，病死危險程度高出3倍[8]。Thompson等發(fā)現(xiàn)高表達B7H1的RCC 思者預后明顯差于低表達患者[9]。

cbl-b是cbl家族中的一員，cbl-b的缺失可以導致免疫反應(yīng)失控,cbl-b是T細胞的一個負調(diào)控分子，對激發(fā)周圍T細胞活化起關(guān)鍵作用，與免疫耐受誘導相關(guān)[10]沉默cbl-b可繞過CD28共刺激因子且不受TGF-β抑制，增強T細胞活化與增殖能力，分泌大量IL-2 并增加自身免疫，抑制T細胞無反應(yīng)性，從而殺傷腫瘤細胞。

4.細胞及基因治療

目前這方面的研究主要集中在樹突狀細胞。DC可能通過:吞噬凋亡細胞或壞死細胞，誘導細胞或體液免疫釋放一系列抗體或細胞因子間接殺傷腫瘤細胞；活化DC可表達rINF家族的細胞因子等，直接引起腫瘤細胞凋亡或壞死[11]；直接抑制腫瘤細胞增殖；通過分泌細胞因子增強對腫瘤細胞的殺傷。有研究者進行樹突狀細胞與細胞因子聯(lián)合治療的試驗，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組有著顯著地差異，肯定了D C的療效[12]。還有研究者通過腺病毒介導G250基因轉(zhuǎn)染樹突狀細胞來激活免疫效應(yīng)進行細胞治療,結(jié)果轉(zhuǎn)染組對7 8 6-0靶細胞殺傷活性與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義技術(shù)上可行，且認為高效、便宜、減少DC誘發(fā)自身免疫性疾病的危險等優(yōu)點。目前大部分研究認為樹突狀細胞治療無明顯不良反應(yīng),尚未發(fā)現(xiàn)副作用。

隨著相關(guān)學科的發(fā)展，腎癌的免疫治療已從最原始的單一細胞因子的研究向著多方向研究發(fā)展創(chuàng)新，而且取得了一定的效果。但目前的臨床上傳統(tǒng)的免疫治療療效有限且不良反應(yīng)較多，新技術(shù)新藥物大部分尚處在科研階段，其療效與遠期預后尚待臨床試驗與大量本的循證依據(jù)。更好的腎癌免疫治療的方案亟須科研工作者與臨床工作者進行探索與求證。

[1] Canadian Cancer Soc—ietyNational Cancer Institute of Cana.daCanadianCancer Statistics 2006.Tomnto.Canada。2006

[2] Fehniger TA, Cooper MA, Caligiuri MA.Interleukin-2and interleukin-15: immunotherapy for cancer [J].Cytokine Growth Factor Rev, 2002, 13(6):169-183

[3] Romo de Vivar Chavez A, de Vera ME, Liang X, et al.The biology of interleukin-2 efficacy in the treatment of patients with renal cell carcinoma[J].Med Oncol,2009,26( Suppl 1):3-12

[4] Malaguarnera M, Ferlito L, Gulizia G, et al.Use of interleukin-2 in advanced renal carcinoma: meta-analysis and review of the literature[J].Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57 (4):267-273

[5] Escudier B，Eisen T，Stadler wM，et a1.TARGET Study Group.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma

[6] Thompson ，RHGillett M D，ChevilleJC，et a1.Costimulatory B7-H1 in re—nal cell carcinoma pati：enItsndicatorof tumor aggressiveness and potential therapeutic target.Proc Natl Acad SciU S A，2004，101：17174一17179

[7]相玉柱.B7H3在腎透明細胞癌組織中的表達及其臨床意義.泌尿外科雜志(電子版).2009,1(1).13-16

[8] Thompson ，RHGillett MD，Cheville JC，et a1.Costimulatory molecule BTH1 in primary and metastatic clear eell renal cell carc.inoma Cancer。2005.104：2084—2091

[9] Zhang Y，Zha Y，Gajewski TF.Molecular regulation 0f T-cell anergy.EMBO. Rep 2008：9(1).50一55

[10] Thomas RM,Chen， CChunder N,et a1.Ikaros silences T—bet expression and interferon-gamma production during T helper 2 differentiatian.J Biol Chem,2010,285(4).2545-2553

[11]陳立軍，王辯，許元斌.樹突狀細胞聯(lián)合細胞因子介導殺傷細胞免疫治療腎癌臨床研究.軍事醫(yī)學科學院院.2008,32(6).558-561

[12]齊桓，鄭少斌.腺病毒介導G250基因轉(zhuǎn)染樹突狀細胞激活免疫效應(yīng)細胞治療腎癌的實驗研究.中華泌尿外科雜志.2010,31(3).161-164

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.10.150