我國(guó)常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的現(xiàn)狀及對(duì)未來(lái)發(fā)展的思考

張連峰

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類(lèi)疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021）

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)保體系、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理構(gòu)成了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的基本元件，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)發(fā)揮對(duì)生命科學(xué)和人口健康科學(xué)支撐作用的支點(diǎn)。在政府支持和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物工作者的努力下，我國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)迅猛發(fā)展。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源屬于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究“大軍”的“糧草”，面對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家百年積累的巨大資源優(yōu)勢(shì)，我國(guó)仍然需要付出巨大的努力和跳躍性發(fā)展才能迎頭趕上。

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)提供支撐的支點(diǎn)

21世紀(jì)之所以稱(chēng)為“生命科學(xué)的世紀(jì)”，這是因?yàn)樵诮沂旧难永m(xù)、衰老、疾病等機(jī)制過(guò)程中，人類(lèi)可以利用這些研究成果改善自身的生存環(huán)境和健康；同時(shí)在經(jīng)濟(jì)逐步發(fā)展的所謂“后工業(yè)社會(huì)”，人類(lèi)自身的健康是社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，同時(shí)也是21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的生長(zhǎng)點(diǎn)。占領(lǐng)生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)創(chuàng)新研究的制高點(diǎn)，同時(shí)也占領(lǐng)了人口健康相關(guān)產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟(jì)制高點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類(lèi)疾病動(dòng)物模型是在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、傳染病學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)科學(xué)、食品科學(xué)、等相關(guān)領(lǐng)域的研究和成果轉(zhuǎn)化等重要環(huán)節(jié)不可或缺的支撐條件。過(guò)去30年，利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行研究的、Pubmed收錄的論文2000萬(wàn)篇，幾乎涵蓋了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的所有領(lǐng)域。Nature，Science刊出的生命科學(xué)論文中，使用動(dòng)物模型的論文占35～45％。Nature Medicine發(fā)表的論文中，使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究占71％，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物已經(jīng)成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究的重要工具。

隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)在分子水平和細(xì)胞研究的不斷深入，科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到在體外研究（in vitro）發(fā)現(xiàn)的科學(xué)規(guī)律，在一定情況下，甚至很多情況下在整體動(dòng)物或人體中并不一定正確，所以現(xiàn)代的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究更強(qiáng)調(diào)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（in vivo）。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源對(duì)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的支撐作用俞顯重要。以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家研究資源中心（NCRR）為例，NCRR擔(dān)負(fù)美國(guó)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的多方面資源整合、研究與共享的任務(wù)，但是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源建設(shè)是NCRR最主要的工作之一。

由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源對(duì)生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)對(duì)人口健康的重要性，發(fā)達(dá)國(guó)家競(jìng)相將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為戰(zhàn)略資源，投入大量的經(jīng)費(fèi)，希望由此驅(qū)動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新研究，并在生命科學(xué)和醫(yī)藥研究和生物技術(shù)的科技競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地，不僅占領(lǐng)科學(xué)創(chuàng)新的制高點(diǎn)，并轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟(jì)壟斷。如美國(guó)等，把實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源建設(shè)作為國(guó)家的固定投入項(xiàng)目，每年國(guó)家投入數(shù)十億美元，建立了國(guó)際上最有影響力的人類(lèi)疾病動(dòng)物模型資源中心和生產(chǎn)供應(yīng)中心，保存了全球60％以上的實(shí)驗(yàn)物資源。這些戰(zhàn)略的投入，是這些國(guó)家一直引領(lǐng)全球生命科學(xué)研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展的原因之一。

2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源國(guó)內(nèi)外對(duì)比與發(fā)展趨勢(shì)

美國(guó)、日本、歐洲經(jīng)過(guò)了近百年的積累和多年的大規(guī)模投入，已經(jīng)形成了巨大的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源，我國(guó)自上世紀(jì)80年代開(kāi)始重視實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源建設(shè)，投入逐年增大，近幾年有了很大的發(fā)展，但是和發(fā)達(dá)國(guó)家相比不管在物種的多樣性，常規(guī)品系還是基因工程品系方面，仍然存在巨大的差距。

2.1 常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源

國(guó)際已經(jīng)具備的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種有200多種，我國(guó)有30種左右。在經(jīng)常使用的小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬等常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物方面缺口最大（表1），國(guó)際已經(jīng)具備的小鼠品系，包括常用品系、自發(fā)突變品系和基因工程品系在2萬(wàn)種以上，我國(guó)有2000種左右。另外，國(guó)外一些盈利性公司通過(guò)基因打靶和基因捕獲技術(shù)建立的基因修飾小鼠胚胎干細(xì)胞在4萬(wàn)種以上，涵蓋了小鼠60％的基因。

我國(guó)在藥物研究、疾病機(jī)制研究需要的疾病動(dòng)物模型方面就有5000種以上實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系的巨大差距（見(jiàn)表2）。對(duì)心腦血管病、腫瘤、肥胖癥、糖尿病、癡呆癥等的治療和藥物研發(fā)具有重要作用的疾病動(dòng)物模型資源方面，我國(guó)和國(guó)際相比是1∶20；對(duì)重大疾病機(jī)制研究具有重要作用的疾病相關(guān)模型資源方面，我國(guó)和國(guó)際相比是1∶8。

鑒于小鼠在生命科學(xué)和醫(yī)藥研究方面的重要性，美歐已經(jīng)啟動(dòng)了將小鼠基因全部條件性敲除的計(jì)劃，這將是功能基因組時(shí)代重要的科學(xué)事件，我們需要以我國(guó)重大疾病機(jī)制、藥物創(chuàng)制、重大傳染病防治，農(nóng)業(yè)基因工程等重大專(zhuān)項(xiàng)，生物前沿技術(shù)等創(chuàng)新和持續(xù)發(fā)展的需求為前提，積極參與到這一重要的科學(xué)事件中來(lái)。大鼠是最重要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一，由于大鼠在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，解剖結(jié)構(gòu)等方面和小鼠相比與人類(lèi)更接近，使大鼠成為心腦血管病，認(rèn)知科學(xué)，分子影像學(xué)，器官移植，中醫(yī)藥學(xué)更好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。隨著大鼠基因打靶技術(shù)的發(fā)展，大鼠成為未來(lái)生命科學(xué)和醫(yī)藥研究的主要模型。

2.2 非人靈長(zhǎng)類(lèi)

表1 常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種比較

非人靈長(zhǎng)類(lèi)是傳染病，如艾滋病、肝炎、腸出血熱等方面不可替代的模型動(dòng)物。由于非人靈長(zhǎng)類(lèi)和人類(lèi)最接近，目前帕金森病、糖尿病、神經(jīng)精神病的研究等也在廣泛的使用非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型。恒河猴在中國(guó)具有廣泛的分布，從上世紀(jì)八十年代，國(guó)家投資建立了國(guó)家非人靈長(zhǎng)類(lèi)資源中心，云南猴實(shí)驗(yàn)基地等。地方政府也都有比較大的投資，建立了地方性的生產(chǎn)基地或?qū)嶒?yàn)平臺(tái)。目前，分布在廣西、云南、廣東、海南和四川等地的實(shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)廠家總數(shù)超過(guò)40家，較具規(guī)模的20多個(gè)。恒河猴和食蟹猴的產(chǎn)量4～8萬(wàn)只/年左右，一半用于供應(yīng)國(guó)內(nèi)，一半出口。我國(guó)盡管是實(shí)驗(yàn)恒河猴生產(chǎn)的第一大國(guó)。一方面生產(chǎn)廠家側(cè)重以盈利為目的出口，國(guó)內(nèi)的供應(yīng)受到限制，國(guó)家經(jīng)費(fèi)支持的靈長(zhǎng)類(lèi)資源中心或生產(chǎn)基地應(yīng)該首先保證國(guó)內(nèi)公益研究的供應(yīng)。另一方面，我國(guó)非人靈長(zhǎng)類(lèi)物種有限，缺乏絨猴、綠猴、狒狒、松鼠猴、棉猴等靈長(zhǎng)類(lèi)資源（見(jiàn)表3），目前國(guó)內(nèi)一些單位正在開(kāi)展猴、綠猴、狒狒、棉猴等資源的建設(shè)工作，在未來(lái)3～5年內(nèi)將會(huì)有這類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物供應(yīng)。

表2 常用重大疾病大小鼠模型和機(jī)制研究模型資源的國(guó)內(nèi)外比較

表3 非人靈長(zhǎng)類(lèi)資源對(duì)比

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的轉(zhuǎn)基因研究正在興起，2008年，美國(guó)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室將一個(gè)亨廷頓舞蹈癥致病基因（突變的huntington基因）通過(guò)病毒載體技術(shù)轉(zhuǎn)到猴子中，希望利用亨廷頓舞蹈癥猴子模型進(jìn)行治療方法的研究，可惜的是這只猴子沒(méi)有遺傳下去，因?yàn)椴《据d體技術(shù)雖然操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但是遺傳給下一代的幾率不如顯微注射技術(shù)和核移植克隆技術(shù)高。當(dāng)然由于非人靈長(zhǎng)類(lèi)和人類(lèi)更接近，利用非人靈長(zhǎng)類(lèi)作模型得到結(jié)論對(duì)人類(lèi)也更有價(jià)值，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癡呆癥和帕金森病等。

2.3 小型豬

小型豬在皮膚、消化道和心血管系統(tǒng)與人類(lèi)十分近似，在人類(lèi)疾病動(dòng)物模型建立、藥物安全評(píng)價(jià)、異種移植等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，在國(guó)內(nèi)外均廣受重視。我國(guó)在20世紀(jì)80年代即開(kāi)始小型豬近交系和封閉群培育，科技部、農(nóng)業(yè)部等部委及多個(gè)省市對(duì)小型豬保種、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化培育等進(jìn)行了長(zhǎng)期持續(xù)資助?！笆濉逼陂g，科技部組織實(shí)施了科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目“我國(guó)實(shí)驗(yàn)用小型豬資源開(kāi)發(fā)與研究應(yīng)用”。在北京建成了“中國(guó)實(shí)驗(yàn)用小型豬種質(zhì)資源中心”，農(nóng)業(yè)部建立了國(guó)家五指山豬保種場(chǎng)等多個(gè)小型豬種質(zhì)資源保種場(chǎng)，此外，還有數(shù)十個(gè)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)相繼建立小型豬繁殖或飼養(yǎng)基地。我國(guó)已擁有五指山小型豬、版納微型豬、廣西巴馬小型豬、貴州小型豬和藏豬等多個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小型豬品系，封閉群、近交系小型豬品系，使我國(guó)小鼠豬資源的成為既具有我國(guó)特色，又具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源（見(jiàn)表4）?！笆濉币蚜㈨?xiàng)的“973”和科技支撐項(xiàng)目支持了小型豬基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、生殖組學(xué)和免疫組學(xué)、IPS細(xì)胞系建立、ENU誘變模型制備、小型豬心血管和神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病模型制作與評(píng)價(jià)體系等基礎(chǔ)研究。已經(jīng)啟動(dòng)的國(guó)家轉(zhuǎn)基因生物新品種培育重大專(zhuān)項(xiàng)資助轉(zhuǎn)基因豬農(nóng)業(yè)應(yīng)用。小型豬培育和基因修飾豬研究在我國(guó)比其他國(guó)家更活躍。

3 我國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究的資助體系與問(wèn)題

我國(guó)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究或相關(guān)研究的經(jīng)費(fèi)主要由以下幾個(gè)方面；

1.科技部主導(dǎo)的支撐計(jì)劃?？萍疾恐鲗?dǎo)的科技條件建設(shè)項(xiàng)目是主要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究資金來(lái)源，并且資助規(guī)模越來(lái)越大。

2.973項(xiàng)目和863項(xiàng)目?！笆濉焙汀笆晃濉倍加幸詫?shí)驗(yàn)動(dòng)物為主要研究?jī)?nèi)容的973項(xiàng)目，部分973項(xiàng)目和863項(xiàng)目涉及一部分疾病動(dòng)物模型研制，發(fā)育、干細(xì)胞、疾病機(jī)制等與基因功能相關(guān)的基因修飾動(dòng)物研制。

3.自然科學(xué)基金。自然科學(xué)基金在生物學(xué)部和醫(yī)學(xué)部都設(shè)立了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物方向，“十一五”期間有自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目立項(xiàng)。

4.重大專(zhuān)項(xiàng)。傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)和新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)都設(shè)立了動(dòng)物模型平臺(tái)，主要內(nèi)容是疾病動(dòng)物模型的研制和模型分析技術(shù)資源的建設(shè)。

表4 小型豬資源對(duì)比

5.地方基金。各省市以地方研究基金、國(guó)家項(xiàng)目匹配資金，地方特色資源產(chǎn)業(yè)化基金等多種方式對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予不同力度的資助。其中上海市、江蘇省、湖北省和北京市資助強(qiáng)度較大，也更有公益性。

綜上，根據(jù)我國(guó)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究基金的總體規(guī)模，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究得到的資助比例是相對(duì)較高，體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的重視。我們期待國(guó)家整體公益研究基金規(guī)模不斷擴(kuò)大的同時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資助需要注意以下幾個(gè)問(wèn)題。

1.我國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的貧乏已經(jīng)成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究的主要限制之一，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源屬于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究“大軍”的“糧草”，面對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家百年積累的巨大資源優(yōu)勢(shì)，我國(guó)需要集中財(cái)力和人力先行發(fā)展，在2～3個(gè)5年計(jì)劃之內(nèi)，迎頭趕上。

2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源積累是長(zhǎng)期的任務(wù)，需要持續(xù)的支持，一些重要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源，如基因工程小鼠，基因工程大鼠等需要多年的努力才能建立一定規(guī)模的資源，不是一兩個(gè)項(xiàng)目就能解決問(wèn)題。

3.項(xiàng)目只有研究經(jīng)費(fèi)，沒(méi)有政策性資源維持經(jīng)費(fèi)，我國(guó)從“九五”就有不同來(lái)源的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的研究項(xiàng)目，但是一些資源沒(méi)有保留下來(lái)，項(xiàng)目完成，資源也沒(méi)有了。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源是公益性、非盈利性質(zhì)的事業(yè)，需要政策性支持才能維持。

4.根據(jù)國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)結(jié)合我國(guó)現(xiàn)實(shí)需要確定優(yōu)先發(fā)展的重點(diǎn)，廣泛調(diào)研，盡量避免重復(fù)性或因神設(shè)廟的問(wèn)題。

5.需要在給與經(jīng)費(fèi)支持的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)資源的公益性和社會(huì)共享。

4 不同物種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的相互補(bǔ)充與在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中的權(quán)重比

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同物種各有優(yōu)缺點(diǎn)，根據(jù)不同研究目的，選擇不同模式動(dòng)物，不同物種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源是相互補(bǔ)充的，沒(méi)有相互替代的問(wèn)題。比如，果蠅、斑馬魚(yú)是研究基因功能、基因與發(fā)育良好的模式動(dòng)物。斑馬魚(yú)也可作為大通量藥物毒性篩選的動(dòng)物。而大鼠、犬等作為SFDA認(rèn)可的藥物安全評(píng)價(jià)首選動(dòng)物。

組織解剖結(jié)構(gòu)相似性、基因組的相似性以及進(jìn)化上和人類(lèi)親緣關(guān)系是選擇人類(lèi)疾病模型動(dòng)物的重要依據(jù)，幾種常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因組大小和可能的閱讀框?qū)Ρ纫?jiàn)表5。

表5 幾種常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類(lèi)基因組的對(duì)比

非人靈長(zhǎng)類(lèi)和人類(lèi)關(guān)系最近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，是制備感染性疾病病，神經(jīng)和精神疾病的良好動(dòng)物。

與食肉目和偶蹄目的動(dòng)物相比，大小鼠不但在親緣關(guān)系上，在基因組大小和閱讀框的數(shù)目上都人類(lèi)更接近。人類(lèi)疾病的大小鼠模型超過(guò)2000種，涵蓋100種以上的人類(lèi)疾病。

豬的皮膚、消化道和心血管系統(tǒng)組織結(jié)構(gòu)與人類(lèi)十分近，是皮膚、消化道和心血管系統(tǒng)疾病良好的動(dòng)物模型。

當(dāng)然，也有人用更簡(jiǎn)單的模式生物作為人類(lèi)疾病模型，進(jìn)行藥物研究，比如利用果蠅研究癡呆癥，利用斑馬魚(yú)（單腔心臟）研究心臟病，優(yōu)點(diǎn)是大通量和便于觀察，但是他們不能反映人類(lèi)疾病的復(fù)雜性。

表6對(duì)美國(guó)、日本、歐洲和中國(guó)主要使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種進(jìn)行了比較。從中可以看出大、小鼠的使用量在87％。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在醫(yī)學(xué)文摘和化學(xué)文中收錄的論文中，近年使用小鼠的研究論文最多，大鼠的研究論文近年幾乎增加了1倍，已近接近使用小鼠的研究論文數(shù)量（表6）。

5 特色研究、創(chuàng)新研究、填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白研究的相互關(guān)系

在開(kāi)發(fā)一種特色實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種之前，應(yīng)該從使用的廣泛性、物種特色、表型特色、來(lái)源等幾個(gè)方面綜合評(píng)估其開(kāi)發(fā)后的使用價(jià)值，不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)中國(guó)特色或地方特色。我國(guó)一些特色實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，比如長(zhǎng)爪沙鼠、東方田鼠等的開(kāi)發(fā)是相對(duì)成功的，有一些野生動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化、特色物種研究沒(méi)有明確的表型特色，或者利用現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以完全替代，或者動(dòng)物來(lái)源有限、沒(méi)有解決繁育問(wèn)題。一些特色物種具有明顯的地方保護(hù)色彩，研究成果的公益性和實(shí)用性不夠。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源本身是研究對(duì)象，利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新研究，其本身研究的創(chuàng)新性是需要的，但是不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)，“填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白”是目前很多科學(xué)家不肖一顧的東西，但是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源本身的特點(diǎn)決定了一些重要的模型盡管?chē)?guó)外已有，我們也必須具備。一些創(chuàng)新性很強(qiáng)的研究，比如基因修飾猴的研究是需要做的，但是這些研究應(yīng)該屬于基礎(chǔ)研究的范疇。

表7 醫(yī)學(xué)文摘和化學(xué)文摘收錄的不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)論文總量（篇）

6 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源認(rèn)識(shí)的一些誤區(qū)

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的認(rèn)識(shí)有一些誤區(qū)。這些誤區(qū)可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源研究的進(jìn)一步發(fā)展。誤區(qū)一，一種疾病一種模型已經(jīng)夠了。心腦血管病、腫瘤、代謝病、神經(jīng)精神病等重大疾病，都是多病因、多基因參與的復(fù)雜疾病，一種疾病動(dòng)物模型只能反應(yīng)人類(lèi)疾病的一個(gè)特定方面，一種疾病需要不同物種、不同方式的多層次疾病模型，根據(jù)不同目的擇優(yōu)選用，才能科學(xué)、高效的進(jìn)行醫(yī)藥研究。誤區(qū)二，非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型可以解決大部分問(wèn)題。非人靈長(zhǎng)類(lèi)和人類(lèi)親緣關(guān)系近，很多人認(rèn)為利用非人靈長(zhǎng)類(lèi)可以復(fù)制大部分疾病模型，實(shí)際情況是我國(guó)常用的恒河猴和食蟹猴等并不適合很多疾病模型的制備。誤區(qū)三，大小鼠已經(jīng)搞了很多年，你們?yōu)槭裁催€要搞？并且要的模型經(jīng)常沒(méi)有。從上個(gè)世紀(jì)80年代，我國(guó)開(kāi)始實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)研究以來(lái)，大小鼠資源建設(shè)一直沒(méi)有停止過(guò)，但是大小鼠品系最豐富，是使用最廣泛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和基因敲除及轉(zhuǎn)基因的主要?jiǎng)游?，發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)過(guò)百年的積累，達(dá)到了20000種以上的規(guī)模，并且還在快速發(fā)展之中，經(jīng)過(guò)30年的努力，我國(guó)大小品系已經(jīng)達(dá)到了2000種左右，但僅僅是發(fā)達(dá)國(guó)家的10％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足研究者的所有需求，還需要加強(qiáng)大小鼠資源建設(shè)的力度。

7 基因工程動(dòng)物資源研究

人類(lèi)基因組計(jì)劃完成后，僅僅是在揭開(kāi)生命的秘碼方面邁出了一小步，真正要了解生命的密秘，需要清楚了解全部基因的功能、調(diào)節(jié)、相互作用等，在了解生命本質(zhì)的同時(shí)，進(jìn)一步指導(dǎo)人類(lèi)健康的相關(guān)研究。即所謂的功能基因組或后基因組時(shí)代。以基因修飾技術(shù)建立的基因突變動(dòng)物是功能基因組研究的主要工具。所以小鼠、大鼠、斑馬魚(yú)、線(xiàn)蟲(chóng)等模式動(dòng)物為主體的基因工程動(dòng)物研究是發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展的熱點(diǎn)。小鼠和基因工程小鼠資源是目前基因功能研究、疾病機(jī)制研究、藥物創(chuàng)制等領(lǐng)域最重要的動(dòng)物模型，也是這些領(lǐng)域創(chuàng)新研究的必須條件，歐美積累的基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠已經(jīng)超過(guò)20000種，并且美歐已經(jīng)啟動(dòng)了將小鼠基因全部條件性敲除的計(jì)劃。我國(guó)近幾年已經(jīng)積累了近2000基因工程小鼠品系，但是經(jīng)過(guò)調(diào)研，我國(guó)需要6000～12000種的規(guī)模，才能基本滿(mǎn)足生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究的需要，以現(xiàn)在每年100～200種的速度，可能需要30年以上。所以在基因工程資源建設(shè)方面我們必須建立更高效的體系，才能盡快的為我國(guó)生命科學(xué)和醫(yī)藥研究提供國(guó)際一流的支撐條件。

1.建立高效快速和規(guī)?；男乱淮蚬こ碳夹g(shù)。轉(zhuǎn)基因技術(shù)、鋅指核酶（ZFNs）技術(shù)、ES細(xì)胞打靶技術(shù)和轉(zhuǎn)座子技術(shù)是目前常用的基因工程技術(shù)。基因敲除和基因捕獲的幾種技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)。我們需要在不同技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)之上，開(kāi)發(fā)高效快速和規(guī)模化的新一代基因工程技術(shù)，尤其是條件敲除技術(shù)。形成快速和大規(guī)模條件敲除的技術(shù)基礎(chǔ)。

2.建立3～5個(gè)以規(guī)模化制備技術(shù)平臺(tái)和分散研究的核心體系。以美國(guó)為代表的基因工程動(dòng)物研究主要采取分散制備、分散研究、集中保種、公益共享模式結(jié)合盈利性公司的規(guī)?；兄坪凸?yīng)。由于美國(guó)主要的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)普遍具備基因工程平臺(tái)，所以這種模式行之有效。我國(guó)目前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因工程平臺(tái)比較少，這種模式對(duì)整體的資源積累過(guò)于緩慢。需要在生物醫(yī)藥研究集中的地區(qū)建立3～5個(gè)較大規(guī)模的基因工程平臺(tái)，規(guī)?；难邪l(fā)模型，分散到相關(guān)生物醫(yī)藥單位分進(jìn)行研究，集中保種、公益共享?？梢约涌熨Y源研制的步伐。

3.適量開(kāi)展大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因工程技術(shù)和模型研究

在近年啟動(dòng)的農(nóng)業(yè)基因工程專(zhuān)項(xiàng)的推動(dòng)下，我國(guó)在經(jīng)濟(jì)動(dòng)物基因工程技術(shù)方面發(fā)展很快，如轉(zhuǎn)基因豬、轉(zhuǎn)基因牛等技術(shù)相對(duì)成熟，也建立了幾個(gè)基因工程平臺(tái)，這些技術(shù)平臺(tái)有意愿也正在擴(kuò)展到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物領(lǐng)域。可以適量的開(kāi)展一些大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如豬的人源化和心臟病工程模型研究。神經(jīng)精神轉(zhuǎn)基因猴研究。這些研究創(chuàng)新性強(qiáng)、不僅可以在國(guó)際上展現(xiàn)中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物界的聲音，也為器官移植、傳染病、老年病等醫(yī)藥研究提供動(dòng)物模型。

8 大鼠基因工程資源是我國(guó)建立世界領(lǐng)先資源的突破點(diǎn)

大鼠是優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種，正像《SCIENCE》在2010年的十大科學(xué)進(jìn)展中總結(jié)那樣，大鼠是科學(xué)家喜歡的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，隨著大鼠基因打靶技術(shù)的發(fā)展，大鼠將回歸實(shí)驗(yàn)室，并成為未來(lái)生命科學(xué)和醫(yī)藥研究的主要模型。大鼠基因工程資源的研制成為各國(guó)競(jìng)相占領(lǐng)的科技制高點(diǎn)之一，由于各國(guó)都在起步階段，我國(guó)和發(fā)達(dá)國(guó)家差距不大，是我們可以同發(fā)達(dá)國(guó)家競(jìng)爭(zhēng)的主要領(lǐng)域之一，也是我國(guó)建立世界領(lǐng)先資源的突破點(diǎn)并將極大地帶動(dòng)我國(guó)心腦血管病，認(rèn)知科學(xué)，分子影像學(xué)，器官移植，中醫(yī)藥學(xué)等領(lǐng)域的創(chuàng)新研究。

大鼠之所以為醫(yī)藥研究所偏愛(ài)，主要有以下幾個(gè)原因：（1）大鼠的基因組略小于小鼠，但是編碼的基因數(shù)和人類(lèi)基本相當(dāng)，但是大鼠和人類(lèi)的同源基因數(shù)和人類(lèi)更高。（2）大鼠在藥物代謝和毒性毒理行為方面和人類(lèi)更接近。（3）PET、CT、MRI、活體熒光、超聲等活體分子影像分析技術(shù)學(xué)是研究腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管病、老年病的重要工具和藥物治療的優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià)技術(shù)，對(duì)疾病機(jī)制和藥物創(chuàng)制具有重要的作用，大鼠是比小鼠更優(yōu)良的分子影像學(xué)表現(xiàn)，并且有更全面的影像系統(tǒng)信息，如核磁腦圖，PET腦圖等；（4）大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)和人類(lèi)更接近，成為癡呆癥、帕金森病、上癮性藥物、腦科學(xué)與認(rèn)知科學(xué)的研究的重要模型。（5）心腦血管病是人口健康的第二大威脅因素，大鼠的循環(huán)系統(tǒng)和人類(lèi)更接近，大鼠的腦卒中模型，高血壓模型，心臟病模型是心腦血管病研究和藥物評(píng)價(jià)的最主要的模型。（6）由于大鼠體型較大，解剖結(jié)構(gòu)和人類(lèi)更接接近，中醫(yī)藥“癥”動(dòng)物模型多以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，大鼠比小鼠更適合中醫(yī)藥研究。

結(jié)束語(yǔ)：我國(guó)動(dòng)物模型資源缺乏和多樣性不足已成為我國(guó)生命科學(xué)和醫(yī)藥創(chuàng)新研究和生物前沿技術(shù)在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、人口與健康、公共安全等領(lǐng)域的應(yīng)用的瓶頸之一。而《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中，為了實(shí)現(xiàn)我國(guó)進(jìn)入“創(chuàng)新型國(guó)家行列，為在本世紀(jì)中葉成為世界科技強(qiáng)國(guó)奠定基礎(chǔ)”的宏愿，明確提出加強(qiáng)科技支撐條件的建設(shè)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源作為“綱要”中諸多重點(diǎn)領(lǐng)域的支撐條件，需要更快更好的發(fā)展。

致謝：本文感謝醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所信息中心、日本熊本大學(xué)遺傳研究所提供了部分統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。