中藥抗菌和逆轉(zhuǎn)耐藥作用機制研究進展

杭永付，薛曉燕，方蕓，丁選勝，苗立云（.中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京市20009；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，蘇州市 25006；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院，南京市 20008）

近年來，由于抗生素的濫用導(dǎo)致很多耐藥菌的出現(xiàn)，給人類的健康造成了極大威脅。最近，英、印科學(xué)家在印度地區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種“超級細(xì)菌”——含有一種名為新德里金屬-β-內(nèi)酰胺分解酶（NDM-1）的大腸桿菌，該菌幾乎對目前所有的抗生素均耐藥[1]。細(xì)菌耐藥性問題再次成為人們關(guān)注的焦點，且形勢變得異常緊迫，細(xì)菌耐藥問題已經(jīng)成為21世紀(jì)全球公共衛(wèi)生問題[2]。

以金黃色葡萄球菌為例，縱觀耐藥菌的發(fā)展史，從青霉素敏感的金黃色葡萄球菌到產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）再到耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），新的耐藥菌的出現(xiàn)總伴隨著新一代抗生素的應(yīng)用。由此可見，單從研發(fā)抗菌作用更強、抗菌譜更廣的抗菌藥物方面巳很難應(yīng)對日益復(fù)雜的耐藥菌。目前幾乎所有的抗生素均出現(xiàn)了相應(yīng)的耐藥菌，可喜的是尚未出現(xiàn)中藥耐藥菌的報道，這對深入研究中藥的抗菌作用機制和逆轉(zhuǎn)耐藥機制有著極其重要的意義。本文就中藥抗菌和逆轉(zhuǎn)耐藥的機制作一綜述，以供參考。

1 中藥抗菌作用機制

國內(nèi)、外很多學(xué)者對中藥的抗菌作用進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥的體內(nèi)抗菌作用很難單純用體外抑菌試驗來解釋，表明中藥還存在其他作用機制，可能是通過對細(xì)菌和機體多環(huán)節(jié)多途徑的綜合作用來實現(xiàn)的[3]。

1.1 抑制菌體內(nèi)能量的生成

三羧酸循環(huán)是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑，抑制需氧菌中糖代謝途徑是中藥抗菌的機制之一。大豆異黃酮（SI）[4]對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等均有明顯的抑制作用。SI的有效組分與蘋果酸脫氫酶（MDH）相結(jié)合，酶的分子結(jié)構(gòu)變化使酶的活性降低，從而導(dǎo)致菌體三磷酸腺苷（ATP）和煙酰胺輔酶（NADH）的合成受阻，抑制呼吸代謝系統(tǒng)，最終使菌體的合成代謝受到抑制。從刺桐中分離的黃酮類化合物Bidw illon B[5]在最小抑菌濃度（M IC）時顯著抑制胸腺嘧啶苷、尿嘧啶核苷、葡萄糖和異亮氨酸進入MRSA，阻礙了能量物質(zhì)的攝取，抑制了MRSA的生長和恢復(fù)。

1.2 改變細(xì)胞膜和離子通道的通透性

中藥有效成分還可以改變細(xì)胞膜和一些離子通道的通透性。中藥活性成分肉桂醛、檸檬醛影響了黃曲霉細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成，引起真菌細(xì)胞膜功能異常，從而抑制了它的生長繁殖，但藥物抑制了麥角甾醇生物合成的哪一個環(huán)節(jié)或多個環(huán)節(jié)，還有待進一步研究[6]。黃連的主要有效成分為小檗堿[7]，其作用于枯草桿菌后可以使胞內(nèi)鈣離子流失，尤其是小檗堿濃度在2.0mg·m L-1時，鈣離子流失非常嚴(yán)重，明顯大于陽性對照多粘菌素造成的流失。進一步研究其機制發(fā)現(xiàn)并不是小檗堿破壞了細(xì)胞壁或者細(xì)胞膜，而是可能與小檗堿作用于細(xì)胞膜上的鈣離子通道有關(guān)，改變了離子通道的通透性。

1.3 抑制菌體內(nèi)酶的活性

細(xì)胞新陳代謝的所有化學(xué)反應(yīng)幾乎都是在酶的催化作用下進行的。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥對菌體內(nèi)多種重要酶類均有抑制作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）是一大類非常重要的酶，能夠催化DNA鏈的斷裂和結(jié)合。SI濃度為6.4mg·m L-1時，可完全抑制金黃色葡萄球菌TopoⅠ和TopoⅡ的活性[4]。且當(dāng)SI濃度＞3.2mg·m L-1時，其對pBR322（常用大腸桿菌質(zhì)粒載體之一）DNA有直接斷裂作用。小檗堿對TopoⅠ的活性也有一定的抑制作用[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿還能與大腸埃希菌分裂過程中的重要蛋白絲狀溫度敏感蛋白Z（FtsZ）相結(jié)合，影響了FtsZ蛋白鳥苷三磷酸（GTP）酶的活性從而起到抗菌作用[9]。國外有報道[10]，金光蠟菊中高良姜黃素抗耐氟喹諾酮類金黃色葡萄球菌可能與高良姜黃素作用于TopoⅣ（GrlB）亞基氨基酸有關(guān)。

β-內(nèi)酰胺酶也是細(xì)菌耐藥的重要機制之一，不少文獻(xiàn)表明單味中藥或者復(fù)方對β-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用。黃通旺等[11]篩選出能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌中草藥石芽茶、大蒜、谷精籽的提取液，對氨芐西林誘導(dǎo)出來的β-內(nèi)酰胺酶有著不同程度的抑菌作用，抑酶率在30%～45%之間，其中大蒜原汁抑菌作用最強。乳酸脫氫酶（LDH）是糖酵解過程中一種重要的酶，戴鼎震等[12]研究復(fù)方蛇床子涂膜劑時發(fā)現(xiàn)蛇床子等濃度為0.0625 g·m L-1時，無乳鏈球菌中LDH的含量與對照組相比均明顯下降，提示復(fù)方蛇床子涂膜劑中的藥物成分可能是通過抑制LDH而起抑菌作用。

1.4 增強中性粒細(xì)胞的吞噬功能

人體的免疫系統(tǒng)在抵御細(xì)菌感染的過程中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，淋巴細(xì)胞是構(gòu)成免疫系統(tǒng)的核心成分，它能發(fā)現(xiàn)并清除外來病原微生物。穿心蓮的有效抗菌成分穿心蓮內(nèi)酯化合物使肺炎球菌所致兔眼角膜感染的病程縮短了4～5 d。張志林等[13]在測定血中性粒細(xì)胞吞噬肺炎球菌的功能時發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)菌的白細(xì)胞數(shù)占18%（NS組為9.5%），吞噬細(xì)菌的中性粒細(xì)胞數(shù)占93%（NS組為74%），與對照組相比均有極顯著性差異。說明穿心蓮內(nèi)酯化合物能顯著增強中性粒細(xì)胞對肺炎球菌和金黃色葡萄球菌的吞噬功能，發(fā)揮療效。

1.5 減少細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放

眾所周知，抗生素均是促進內(nèi)毒素釋放的，而最近報道了一些中藥可以減少內(nèi)毒素的釋放。朱義用等[14]在大鼠盲腸結(jié)扎并穿孔造成的腹腔感染模型中發(fā)現(xiàn)大黃能延緩和減少血漿、肺組織和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的內(nèi)毒素含量的增加。常明向等[15]也觀察到了大黃甲醇提取物減少大腸桿菌內(nèi)毒素釋放的現(xiàn)象。另外，中藥與抗生素聯(lián)用也有此效。草珊瑚注射液單用和聯(lián)合頭孢曲松均比單用頭孢曲松產(chǎn)生的肺炎克雷伯菌內(nèi)毒素少[16]，聯(lián)用顯示了更強的減少內(nèi)毒素釋放作用。由上可見，一些中藥如大黃、草珊瑚等具有抗菌和減少內(nèi)毒素釋放雙重功效。

1.6 代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗菌作用

從代謝產(chǎn)物的角度去研究中藥的抗菌機制為中藥的研究打開了一個全新視角。嚴(yán)梅楨等[17]比較黃芩煎劑及其腸道菌代謝產(chǎn)物的抗菌效果，體外試驗發(fā)現(xiàn)兩者均有抗菌作用，但代謝產(chǎn)物對沙門氏菌、痢疾桿菌和變形桿菌的作用均明顯強于黃芩煎劑；體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)黃芩煎劑代謝產(chǎn)物對分別由金黃色葡萄球菌和大腸桿菌感染引起的偽無菌小鼠死亡有明顯保護作用，而黃芩煎劑則無。這提示黃芩煎劑可能是通過腸道菌轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗菌作用的。

1.7 抑制蛋白質(zhì)的合成

蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，細(xì)菌的各種活動包括耐藥均有蛋白質(zhì)的參與。王海濤[4]研究顯示，SI可以抑制金黃色葡萄球菌總蛋白質(zhì)的合成，其作用28 h后蛋白表達(dá)量減少了90.1%。同位素前體滲入抑制實驗在體內(nèi)證明了小檗堿[7]也可以與細(xì)菌的DNA結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成。

1.8 抑制細(xì)菌生物被膜的形成

生物被膜的形成是細(xì)菌耐藥、感染反復(fù)發(fā)作等臨床問題的重要原因之一，抑制生物被膜一直以來也是人們關(guān)注的焦點。甘澍[18]研究了尿感寧顆粒對術(shù)后留置輸尿管支架管上細(xì)菌生物被膜的影響。結(jié)果顯示，中藥與抗生素對預(yù)防細(xì)菌生物被膜形成效果相當(dāng)。單用中藥和西藥與空白組比較有顯著性差異（P＜0.01），聯(lián)用與單用比較也有顯著性差異。黃連素濃度在1～50mg·L-1范圍內(nèi)能顯著降低MRSA的黏附和侵入人牙齦成纖維細(xì)胞內(nèi)的能力[19]。

此外，大量的實驗表明，中藥對目前比較棘手的耐藥菌均有顯著的抗菌作用。欒耀芳等[20]觀察了黃芩、黃連、大青葉3味中藥的水煎液對產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶大腸桿菌的抑制作用。黃芩對產(chǎn)酶菌的作用最好，產(chǎn)酶與不產(chǎn)酶之間沒有顯著性差異。黃柏、白頭翁、金銀花、連翹等對MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）抑菌作用強度亦基本相同[21]，這提示MRSA對清熱解毒中藥無耐藥性。中藥對臨床上耐藥機制明確的細(xì)菌和敏感菌的作用無差異，從反面證實了中藥抗菌機制與西藥抗生素的抗菌作用有很大區(qū)別，這也為臨床上從中藥這條途徑來尋求解決MRSA等問題提供了一條新的途徑。

2 中藥逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性的機制

在研究抗菌機制的同時人們也把目光聚焦在如何恢復(fù)已經(jīng)耐藥的細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性方面。中藥在這方面的作用尤為引人矚目，目前已取得一些可喜進展。

2.1 消除抗藥性（R）質(zhì)粒

20世紀(jì)80年代，國內(nèi)、外學(xué)者試圖通過消除R質(zhì)粒來逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥，但由于西藥的較強毒副作用，人們開始把目光投向傳統(tǒng)中藥。為此，我國學(xué)者進行了大量的體內(nèi)、外研究，結(jié)果中藥體內(nèi)對R質(zhì)粒的消除作用明顯強于體外，這可能與體內(nèi)細(xì)菌不僅受到藥物的作用，同時還受到機體的內(nèi)環(huán)境，特別是免疫因素的影響有關(guān)。

研究比較多的是黃芩、黃連，兩者聯(lián)用可使R質(zhì)粒消除率提高10倍，可見中藥配伍可大大增強R質(zhì)粒消除作用。中藥的不同組分的R質(zhì)粒消除率也不同，如艾葉乙醇提取物的消除率最高可達(dá)69.4%，艾葉揮發(fā)油的消除率為16.67%[22]。張文平等[23]研究表明，中藥千里光對大腸桿菌R質(zhì)粒具有消除作用，且含藥血清消除作用強于其水浸液，達(dá)14.9%。從R質(zhì)粒消除的表型來看，經(jīng)千里光水浸液作用后均表現(xiàn)為單一耐藥性的丟失，而含千里光血清作用后還可表現(xiàn)為多重耐藥性的丟失，其中以四環(huán)素的耐藥性消除最多。

2.2 抑制細(xì)菌主動外排泵

主動外排機制是多數(shù)耐藥菌的重要耐藥機制之一，也是多重耐藥的重要原因之一。國內(nèi)不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，中藥還可以通過抑制多種外排泵來逆轉(zhuǎn)耐藥。宋戰(zhàn)昀等[24]構(gòu)建了含有norA外排泵基因介導(dǎo)的金黃色葡萄球菌的多重耐藥菌株，從50種中藥提取液中篩選了4種中藥（浙貝母、射干、穿心蓮和菱角）提取物，發(fā)現(xiàn)它們對外排泵介導(dǎo)的金黃色葡萄球菌耐藥性有抑制作用，逆轉(zhuǎn)了金黃色葡萄球菌的耐藥性。adeABC基因的過度表達(dá)是鮑曼不動桿菌對環(huán)丙沙星耐藥的重要原因[25]，國產(chǎn)蘿芙木根中提取的生物堿利血平對外排泵adeABC的抑制作用使得鮑曼不動桿菌對環(huán)丙沙星的敏感性部分恢復(fù)。穿心蓮內(nèi)酯對銅綠假單胞菌外排泵MexAB-OprM介導(dǎo)的耐藥也具有逆轉(zhuǎn)作用，該作用并非是通過抑制密度感應(yīng)信號C4-HSL的分泌來實現(xiàn)的[26]。

2.3 抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）

β-ESBLs通過水解抗菌藥物從而起到耐藥的作用。現(xiàn)在研究認(rèn)為，部分中藥對目前臨床上的產(chǎn)ESBLs的菌株具有逆轉(zhuǎn)耐藥性作用。劉平等[27]探討發(fā)現(xiàn)黃芩、黃柏、黃連、連翹、千里光這5種中藥水煎液對產(chǎn)ESBLs及持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶菌株均有抑菌作用。其中黃芩抑菌效果較好。三黃湯、黃連解毒湯、五味消毒飲對產(chǎn)酶大腸桿菌的逆轉(zhuǎn)機制也是通過抑制ESBLs的活性和表達(dá)產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)效果的[28]。

國外學(xué)者從熊莓和狗薔薇中分離得到的多酚類化合物柯里拉京和tellimagrandinⅠ[29]可以降低MRSA的PBP2a的產(chǎn)生，經(jīng)和該化合物孵育后的MRSA產(chǎn)生的PBP2a幾乎完全失去了結(jié)合Bocillin FL的能力；PBP2和PBP3的結(jié)合能力也有所降低。顯示這2種化合物可以顯著降低MRSA對β-內(nèi)酰胺類的耐藥。黃芩苷使MRSA對苯唑西林的M IC下降了2～4個倍比稀釋度，16μg·m L-1的黃芩素即可顯著逆轉(zhuǎn)MRSA對苯唑西林的高度耐藥，這也與兩者對MRSA產(chǎn)生的PBP2a有顯著抑制作用有關(guān)[30]。

2.4 抑制耐藥基因的表達(dá)

蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺分泌的白色漿液。最近研究[31]表明，其水提液和醇提液在與含有耐藥基因TEM和CTX-M-9的大腸桿菌作用5 d后，可使耐藥基因的mRNA表達(dá)喪失，逆轉(zhuǎn)了耐藥大腸桿菌的耐藥性。這為今后蟾酥的開發(fā)提供了依據(jù)。

3 結(jié)語

由上可見，中藥抗菌機制可以分為兩類：一類是通過各種途徑直接對細(xì)菌進行抑制；第二類是通過提高人體的免疫力來抗菌。目前人們似乎更專注于藥物直接抗菌的研究，對中藥提高人體免疫力抗菌的這種間接方式研究偏少。當(dāng)人體免疫力不足以抑制細(xì)菌的侵犯時就需要藥物來維持這個平衡。中藥在這方面具有“扶正祛邪”的雙重功效，對這方面的研究將有助于中藥抗菌機制的進一步闡明。中藥逆轉(zhuǎn)耐藥機制作為中藥抗菌研究的一個新的領(lǐng)域已經(jīng)悄然興起，并且取得了不少成就，在耐藥形勢如此嚴(yán)峻的情況下讓人們看到了希望。目前的研究還局限于體外，還需要體內(nèi)試驗?zāi)酥僚R床試驗的進一步證實。

“知己知彼”方能“百戰(zhàn)不殆”。細(xì)菌感染和耐藥均是群體行為，細(xì)菌之間可以通過某些化學(xué)信號分子進行信息的傳遞。最近對菌群的研究[32]發(fā)現(xiàn)，在菌群中真正有耐藥性的細(xì)菌只有不到1%，但整個菌群的M IC較小樣本的M IC要高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，耐藥大腸桿菌在抗菌藥物的壓力下會釋放出一種名為“吲哚”的分子信號蛋白對敏感菌進行保護，使得它們也具備了耐藥功能。由此可見，細(xì)菌之間的“交流”在細(xì)菌耐藥中起著很大的作用。中藥對細(xì)菌之間信號傳遞的作用的研究甚少，如何阻斷細(xì)菌之間的信息傳遞是抗菌和逆轉(zhuǎn)耐藥機制今后研究的一個新方向。

綜上所述，目前對中藥抗菌作用機制和逆轉(zhuǎn)耐藥的研究還處于初級階段，大部分機制是針對孤立的耐藥菌株，而以菌群為單位的研究甚少。中藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下才能發(fā)揮最大療效。中藥抗菌并非要將細(xì)菌“趕盡殺絕”，而應(yīng)該是將菌群與機體之間的“失衡狀態(tài)”進行“再平衡”。這與現(xiàn)代的將感染菌清除的同時要維持菌群平衡的理念相吻合。目前“突變選擇窗”理論提倡的關(guān)閉突變選擇窗策略就是多種不同機制同時作用，這也與中藥的多途徑、多靶點機制具有相似性，但是中藥抗菌的多途徑、多靶點機制是一個很寬泛的概念，其各成分作用途徑和靶點之間是否具有協(xié)同作用、抗菌作用機制與逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性之間是否存在相關(guān)性等問題還有待深入研究。

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