美國(guó)獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系

溫 芳，關(guān)孚時(shí)，高艷春，戴志紅，李 翠，陸連壽，蔣 卉，王在時(shí)

（中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 海淀 100081）

獸藥（注：本文獸藥如非特別指明，均特指化學(xué)藥品）不良反應(yīng)報(bào)告體系是獸藥風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成內(nèi)容，對(duì)獸藥不良反應(yīng)事件的分析、匯總和評(píng)價(jià)有利于指導(dǎo)和規(guī)范獸藥產(chǎn)品臨床合理用藥、有利于鼓勵(lì)創(chuàng)新獸藥的研究與開(kāi)發(fā)，并且為獸藥再評(píng)價(jià)和獸藥使用說(shuō)明書(shū)修訂等提供科學(xué)依據(jù)。本文主要從管理機(jī)構(gòu)、評(píng)價(jià)體系、評(píng)價(jià)流程等幾方面對(duì)美國(guó)獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系進(jìn)行介紹，以期對(duì)我國(guó)建立獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系有所借鑒和幫助。

1 概述

不良反應(yīng)事件是指發(fā)生在獸藥產(chǎn)品使用之后的任何不良反應(yīng)。不良反應(yīng)事件可能是輕微的（如瘙癢、打噴嚏等），也可能是致死性的。不良反應(yīng)事件的申訴包括產(chǎn)品的無(wú)效性、產(chǎn)品缺陷和與獸藥產(chǎn)品相關(guān)的人類安全問(wèn)題。

美國(guó)最初不良反應(yīng)事件（ADE）是由獸藥官員進(jìn)行評(píng)價(jià)，1998年開(kāi)始試點(diǎn)聘請(qǐng)4個(gè)專業(yè)評(píng)價(jià)人員進(jìn)行評(píng)價(jià)，2003年增加3個(gè)專業(yè)評(píng)價(jià)人員，到2008年又增加3個(gè)專業(yè)評(píng)價(jià)人員，不良反應(yīng)報(bào)告也有1991年的幾百件增加到2008年的～多件。

10個(gè)專業(yè)評(píng)價(jià)人員中9個(gè)有8～30年的獸醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，并且目前仍有獸醫(yī)臨床從業(yè)執(zhí)照，并且這其中有7人仍在當(dāng)?shù)孛恐芄ぷ?0h以上，這些人員的從業(yè)經(jīng)歷包括有大動(dòng)物、寵物、外來(lái)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。

2 管理機(jī)構(gòu)及職責(zé)

FDA獸藥中心（CVM）的監(jiān)督和服從部負(fù)責(zé)對(duì)獸藥不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析、匯總和評(píng)價(jià)以期對(duì)可能需要的獸藥安全性和有效性特性進(jìn)行調(diào)整，少數(shù)情況下建議是否需退出市場(chǎng)，進(jìn)行召回等。CVM不負(fù)責(zé)監(jiān)管獸醫(yī)用藥實(shí)踐、報(bào)告或判斷獸藥標(biāo)簽外用藥以及對(duì)有反應(yīng)動(dòng)物如何用藥提出建議和意見(jiàn)。

3 不良反應(yīng)事件報(bào)告的提交及評(píng)價(jià)工作流程

3.1 不良反應(yīng)事件報(bào)告的提交 CVM鼓勵(lì)獸藥生產(chǎn)者和畜主將不良反應(yīng)事件報(bào)告給管理獸藥的政府機(jī)構(gòu)，由于批準(zhǔn)產(chǎn)品前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的局限性，使得生產(chǎn)者的試驗(yàn)和政府部門(mén)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)并不能完全確保產(chǎn)品的安全和有效，CVM鼓勵(lì)使用者和可疑產(chǎn)品的生產(chǎn)者聯(lián)系，報(bào)告相關(guān)信息。

獸醫(yī)和畜主可以通過(guò)下面方式將不良反應(yīng)事件報(bào)告給FDA：（1）若為FDA批準(zhǔn)獸藥，首先電話聯(lián)系生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告不良反應(yīng)事件，電話號(hào)碼可從藥物標(biāo)簽上獲得，告知企業(yè)技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)你要報(bào)告一個(gè)不良反應(yīng)事件，技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)會(huì)要求你回答一系列有關(guān)ADE問(wèn)題來(lái)完成1932表格，并且將報(bào)告轉(zhuǎn)寄給CVM，另外，技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)也有可能和臨床獸醫(yī)聯(lián)系以獲取關(guān)于不良反應(yīng)事件更多信息。（2）若FDA未批準(zhǔn)用于動(dòng)物或FDA已批準(zhǔn)用于動(dòng)物但你不希望和生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系，可填寫(xiě)1932a表格“獸藥不良反應(yīng)事件，產(chǎn)品無(wú)效或缺陷報(bào)告”后直接提交給FDA，1932a是一個(gè)預(yù)付郵資和填寫(xiě)好郵寄地址的表格，可折疊為信封郵寄，填寫(xiě)完成后就可直接郵寄，這一表格可從美國(guó)農(nóng)業(yè)部網(wǎng)站和FDA網(wǎng)站直接下載，也可寫(xiě)信到FDA獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系中心獲取，不良反應(yīng)體系報(bào)告中心有時(shí)可能需要關(guān)于這一事件更加詳細(xì)的信息，CVM的獸醫(yī)可能會(huì)和報(bào)告者電話聯(lián)系。

3.2 不良反應(yīng)事件工作流程 CVM接受ADE報(bào)告后，首先選擇優(yōu)先評(píng)價(jià)的ADE，對(duì)再注冊(cè)未滿1年的1周之內(nèi)做出評(píng)價(jià)；對(duì)未滿3年的1月之內(nèi)做出評(píng)價(jià)；對(duì)提交的熱點(diǎn)問(wèn)題，CVM會(huì)將ADE報(bào)告儲(chǔ)入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由專業(yè)評(píng)價(jià)人員對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行評(píng)價(jià)后，將概述報(bào)告在CVM網(wǎng)站上發(fā)布，發(fā)布的概述報(bào)告會(huì)每月進(jìn)行更新。

4 Kramer評(píng)分體系及判定標(biāo)準(zhǔn)

CVM接受ADE報(bào)告后，對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)即校準(zhǔn)后的Kramer計(jì)算方法和判定標(biāo)準(zhǔn)兩部分組成。Kramer計(jì)算方法打分體系由先前用藥反應(yīng)、可選擇的病因?qū)W原因、不良事件發(fā)生時(shí)間、超劑量跡象、停止用藥和再用藥等6部分組成，這6個(gè)組成依據(jù)與獸藥使用的相關(guān)性程度設(shè)定一定的分值，對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告依據(jù)上述打分項(xiàng)目進(jìn)行分?jǐn)?shù)計(jì)算，累計(jì)得出一個(gè)最終的原因分?jǐn)?shù)，該分?jǐn)?shù)依據(jù)校準(zhǔn)后的Kramer計(jì)算方法得出分?jǐn)?shù)的判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和獸藥之間的因果關(guān)系，即不良反應(yīng)和獸藥使用是否相關(guān)。

5 不良反應(yīng)事件報(bào)告的評(píng)價(jià)及目的

5.1 CVM收到一份不良反應(yīng)報(bào)告（AER）后，收錄到中心資料控制部并設(shè)定一個(gè)提交編號(hào)，交給CVM監(jiān)督與服從部處理，CVM安全評(píng)價(jià)人員（有經(jīng)驗(yàn)的臨床獸醫(yī)）評(píng)價(jià)每一個(gè)AER，評(píng)價(jià)人員將所有的相關(guān)信息，如年齡、動(dòng)物種、病史和合并用藥等輸入Oracle數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)的名稱為提交追蹤和報(bào)告系統(tǒng)（STARS），評(píng)價(jià)人員用Kramer計(jì)算方法對(duì)報(bào)告的每個(gè)臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，獸藥和臨床相關(guān)程度評(píng)價(jià)分值為-9到+7之間。臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)分值≥0被認(rèn)為是可能的或確切地與藥物相關(guān)。

5.2 對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)的目的和意圖 生產(chǎn)者申報(bào)前的檢驗(yàn)和政府機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)估并不能絕對(duì)保證批準(zhǔn)獸藥的安全性和有效性，這是由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的局限性決定的。FDA鼓勵(lì)不良反應(yīng)事件報(bào)告者和可疑產(chǎn)品的生產(chǎn)者聯(lián)系。對(duì)不良反應(yīng)事件報(bào)告評(píng)價(jià)的目的是進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，以確定獸藥產(chǎn)品在上市銷售后的不良反應(yīng)、產(chǎn)品無(wú)效性、產(chǎn)品缺陷和對(duì)公眾的暴露程度。這些收集的數(shù)據(jù)主要用來(lái)評(píng)估臨床信號(hào)的趨勢(shì)和相對(duì)頻率以及有效性的缺失；初始標(biāo)簽的修訂、劑型的改變、產(chǎn)品包裝的改變或進(jìn)一步的臨床研究；在少數(shù)情況下，這些信息可能導(dǎo)致產(chǎn)品從市場(chǎng)召回；監(jiān)督產(chǎn)品的標(biāo)簽外用藥包括野生動(dòng)物和人類使用者安全的關(guān)注點(diǎn)。

6 不良反應(yīng)事件信息交流

CVM通過(guò)多種渠道和公眾進(jìn)行相關(guān)信息交流包括定期在其網(wǎng)站上發(fā)布對(duì)不良反應(yīng)事件的評(píng)價(jià)和分析。交流的渠道主要有：JAVMA發(fā)表的文章、不良反應(yīng)事件免費(fèi)信息（FOIA）獲取、給獸醫(yī)從業(yè)者的信件、客戶信息插頁(yè)、與使用者的知情同意交流、CVM的不良反應(yīng)事件概述網(wǎng)頁(yè)、批準(zhǔn)后標(biāo)簽的改變和CVM的拓展服務(wù)等。

7 建議和意見(jiàn)

美國(guó)獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系建立比較完善，并與VICH采取協(xié)調(diào)一致提交格式，對(duì)我國(guó)建立獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告體系具有參考和借鑒價(jià)值，通過(guò)對(duì)美國(guó)獸藥不良反應(yīng)事件報(bào)告體系的研究，對(duì)建立一套適合我國(guó)國(guó)情的獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件報(bào)告體系提出以下幾點(diǎn)思考意見(jiàn)和建議。

建立不良反應(yīng)報(bào)告體系，提高臨床獸醫(yī)和使用者對(duì)合理使用獸藥產(chǎn)品認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)在我國(guó)對(duì)獸藥不良反應(yīng)在生產(chǎn)者和使用者中存在一些認(rèn)識(shí)上的偏差，我國(guó)獸藥生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查驗(yàn)收工作中要求企業(yè)建立不良反應(yīng)報(bào)告制度，很多企業(yè)對(duì)此流于形式，一方面是由于我國(guó)相關(guān)管理制度不完善限制企業(yè)上報(bào)，另一方面也是由于企業(yè)對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告認(rèn)識(shí)上存在誤區(qū)所致，認(rèn)為報(bào)告產(chǎn)品不良反應(yīng)事件是對(duì)自己產(chǎn)品的不認(rèn)可，而沒(méi)有認(rèn)識(shí)到這是獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)使用過(guò)程是一個(gè)正常存在的過(guò)程，在國(guó)外，對(duì)于上報(bào)不良反應(yīng)事件企業(yè)相對(duì)要積極主動(dòng)，他們以此作為提高自己產(chǎn)品質(zhì)量和正確使用一個(gè)促進(jìn)手段。

建立獸藥不良反應(yīng)報(bào)告體系，對(duì)做好獸藥產(chǎn)品的再評(píng)價(jià)具有重要意義。由于批準(zhǔn)前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的限制，所以不能絕對(duì)保證獸藥產(chǎn)品的安全性和有效性，獸藥標(biāo)簽作為一個(gè)可變化的文件，應(yīng)隨著產(chǎn)品的推廣使用而不斷做出修訂，以促進(jìn)獸藥產(chǎn)品進(jìn)一步正確使用。

［1］Hampshire V A，Doddy F M，Post L O，et al.Adverse drug event reports at the United States Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine［J］.J Am Vet Med Assoc，2004，224（2）：177.

［2］Bataller N，Keller W C.Monitoring adverse reactions to veterinary drugs.Pharmacovigilance［J］.Vet Clin North Am Food Anim Pract，1999，15（1）：13-30.

［3］中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部令11號(hào)2002年3月19日.獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.