腎上腺素對視網(wǎng)膜色素上皮細胞影響的研究進展

梁玲玲 王桂云

(吉林大學第一醫(yī)院眼科，吉林 長春 130021)

視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)是一層單層多角形細胞，排列如馬賽克圖形，其功能復雜，具有吞噬細胞功能、屏障功能和運輸功能，RPE因各種原因受損，必將影響視網(wǎng)膜功能，導致不同種疾病。腎上腺素作為體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素，通過腎上腺素受體作用于心血管系統(tǒng)，在多種全身疾病的發(fā)生中起到重要作用。其對RPE的作用綜述如下。

1 腎上腺素對RPE屏障功能的影響

RPE細胞間的緊密連接及封閉小帶構成視網(wǎng)膜的外屏障，因各種原因?qū)е峦馄琳瞎δ艿膿p害，將會導致視功能不同程度的受到影響。

中心性漿液性視網(wǎng)膜病變(中漿)患者常常表現(xiàn)為A型性格、心理創(chuàng)傷、應激等狀態(tài)〔1〕，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)與心理狀態(tài)密切相關，當處于心理應激狀態(tài)時，交感-腎上腺髓質(zhì)隨之被激活，使外周血中腎上腺素水平升高，作用于腎上腺素受體，產(chǎn)生心率加快、血壓升高等一系列機體的反映。實驗研究表明，重復靜脈注射腎上腺素，已經(jīng)在動物模型上產(chǎn)生了類似中漿的改變。說明腎上腺素影響了RPE屏障功能，從而導致中漿，而應用β-受體阻滯劑治療中漿是有效的〔2〕，這更進一步說明腎上腺素可能影響了RPE的屏障功能，參與了中漿疾病的發(fā)生發(fā)展。

張鵬、惠延年等〔3〕將腎上腺素注入兔眼脈絡膜上腔，1 h后即可觀察眼底出現(xiàn)灰白色混濁區(qū)，F(xiàn)FA造影早期可見混濁區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)多個點狀RPE熒光滲漏灶，隨著造影時間的延長，滲漏熒光范圍逐漸擴大。造影后期，滲漏的熒光范圍與視網(wǎng)膜混濁區(qū)域一致，熒光亮度增強。吲哚菁綠血管造影(ICGA)可見脈絡膜有缺血性熒光暗區(qū)，其周圍血管迂曲擴張。光學纖維鏡下可見視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層脫離，部分內(nèi)核層細胞間隙增寬，光感受器外節(jié)排列紊亂，部分RPE細胞脫落，細胞間隙增寬。研究結果表明，腎上腺素作用于脈絡膜血管，導致脈絡膜血管收縮，脈絡膜靜脈淤血。由于脈絡膜血管豐富，當脈絡膜血管淤血后，可在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的漏出液，集聚在RPE層下，積液量的增多導致RPE細胞間封閉小帶分離，使脈絡膜的滲出液進入神經(jīng)感覺層下，導致視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層脫離。

有研究表明，腎上腺素作用于脈絡膜血管上的腎上腺素能受體，導致局部的脈絡膜小葉缺血，脈絡膜微循環(huán)損害，將引起脈絡膜的毛細血管通透性增加和靜脈淤血改變，液體和纖維蛋白滲漏至RPE下腔。在持續(xù)損害作用下造成RPE細胞功能失調(diào)，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，脈絡膜毛細血管持續(xù)的滲漏和 RPE功能嚴重失代償，導致水、電解質(zhì)和蛋白在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的積聚和彌散〔3〕。

2 腎上腺素能夠誘導RPE細胞凋亡

細胞凋亡(apoptosis)是一種由基因調(diào)控的、自主有序的細胞死亡途徑，廣泛存在于人體生理和病理過程中。近年的研究表明腎上腺素可以引起心肌細胞、胸腺細胞和小梁細胞〔4〕的凋亡。譚俊鋒等〔5〕實驗研究表明，低濃度腎上腺素與 RPE細胞共培養(yǎng)時，RPE細胞可以耐受腎上腺素的毒性作用，隨著時間的延長和濃度的增加，RPE細胞對腎上腺素的抵抗作用降低，72 h即可以觀察到培養(yǎng)的人 RPE細胞凋亡的發(fā)生，與此同時部分細胞結構仍保持完好。β-受體阻滯劑普納洛爾可以提高RPE細胞對腎上腺素的毒性耐受作用，抑制RPE細胞凋亡的發(fā)生。研究已經(jīng)證明發(fā)生漿液性視網(wǎng)膜脫離的有色兔靜脈中注射0.1%的腎上腺素后發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜脫離相應的脈絡膜區(qū)域的小動脈及毛細血管管徑狹窄，靜脈迂曲擴張，血管內(nèi)皮細胞間隙擴大，玻璃膜肥厚，RPE細胞部分丟失或退行性變〔6〕。

3 腎上腺素對RPE細胞功能的影響

3.1 腎上腺素對RPE細胞Na+-K+ATP酶的影響 RPE掌控著脈絡膜毛細血管和視網(wǎng)膜外層間的液體和代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運。為適應 RPE的重要功能，在結構上，RPE細胞 Na+-K+ATP酶及完成其相關功能的細胞結構(如線粒體和細胞骨架等)位于細胞頂端靠近視網(wǎng)膜的部位。Na+-K+ATP酶通過主動的按3 Na+∶2 K+比例調(diào)節(jié)Na+、K+的轉(zhuǎn)運，保持這些離子在感光細胞外基質(zhì)中的濃度平衡和RPE細胞自身的電化學梯度，從而影響和調(diào)節(jié) RPE細胞上其他分子的轉(zhuǎn)運。研究表明腎上腺素可以通過其在細胞表面的受體作用于 RPE細胞，可明顯下調(diào)Na+-K+ATP酶活性，引起細胞內(nèi) cAMP濃度的升高，胞內(nèi)引起能量供應鏈線粒體的腫脹以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴張等病理改變，從而可能導致 RPE細胞無法進行正常的液體和代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運〔7〕。

3.2 腎上腺素對RPE細胞Ca2+-ATP酶的影響 RPE細胞Ca2+-ATP酶分別存在于RPE細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞膜上，司細胞內(nèi)Ca2+的主動釋放、儲存與轉(zhuǎn)運，以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)〔Ca2+〕i水平〔8〕。研究表明，腎上腺素作用 RPE細胞可以導致細胞Ca2+-ATP 酶活化以及細胞內(nèi)〔Ca2+〕i水平降低〔7〕。

4 腎上腺素導致RPE視網(wǎng)膜下液轉(zhuǎn)運功能的失代償

有研究表明，血漿腎上腺素濃度的升高與視網(wǎng)膜中漿有關，在無晶體眼的青光眼患者眼局部使用腎上腺素容易罹患黃斑水腫，且與使用的腎上腺素濃度和時間密切相關〔9〕。孫京華等在研究腎上腺素對體外培養(yǎng)的成人RPE細胞ATP酶活性及細胞內(nèi)cAMP和鈣離子濃度的影響時，發(fā)現(xiàn)腎上腺素可能通過β-腎上腺素能受體-cAMP途徑影響RPE細胞離子與液體轉(zhuǎn)運，使RPE細胞功能失代償，并證實了10 nmol/L的腎上腺素即可明顯抑制視網(wǎng)膜下液的轉(zhuǎn)運過程。

綜上所述，腎上腺素通過影響RPE的屏障功能、誘導RPE細胞凋亡、影響RPE細胞的離子轉(zhuǎn)運以及影響RPE對視網(wǎng)膜下液的轉(zhuǎn)運功能，從而影響RPE細胞功能。那么，由于手術、疼痛、外傷等所致的應激反應而引起血漿中腎上腺素水平的升高，能否導致RPE細胞功能異常，從而引起視網(wǎng)膜脈絡膜功能異常呢?這尚需要進一步研究證實。

1 Yannuzzi LA.Type a behaviour and central serous chorioretinopathy〔J〕.Trans Am Ophthalmol Soc，1986;84:799-845.

2 Fabianova J，Porubska M，Cepilova Z.Central serous chorioretinopathytreatment with beta blockers〔J〕.Cesk Slov Oftalmol，1998;54(6):401-4.

3 張 鵬，惠延年，王而生，等.腎上腺素致兔漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變的實驗研究〔J〕.國際眼科雜志，2005;5(2):239-42.

4 Rinner I，Kukulansky T，Skreiner E，et al.Adrenergic and cholinergic regulation of apoptosis and differentitation of thymic lymphocytes〔J〕.Adv Exp Med Biol，1994;355:113-7.

5 Iwaki Y，Sugita A，Mochzuki M，et al.Histopathologic study of experimental chorioretinopathy induced in pigmented rabbits by intravenous adrenalin injection〔J〕.Nippon Ganka Gakkai Zasshi，1992;96(1):74-84.

6 譚俊峰，孫京華，朱雪菲，等.腎上腺素誘導人視網(wǎng)膜色素上皮細胞凋亡的實驗研究〔J〕.華中科技大學學報(醫(yī)學版)，2003;32(5):538-41.

7 孫京華，王凈信，劉常明，等.腎上腺素對視網(wǎng)膜色素上皮細胞ATP酶活性及細胞內(nèi)cAMP和鈣離子濃度的影響〔J〕.華中科技大學學報(醫(yī)學版)，2006;35(3):392-5.

8 Kennedy BG，Mangini NJ.Plasma membrane calcium-ATPase in cultured human retinal pigment epithelium〔J〕.Exp Eye Res，1996;63(5):547-56.

9 Quinn RH，Quong JN，Miller SS.Adrenergic receptor activated ion transport in human fetal retinal pigment epithelium〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001;42(1):255-64.