脂聯(lián)素在肥胖、胰島素抵抗中作用的研究進(jìn)展

謝春燕 李強(qiáng)翔

(南華大學(xué)附屬婁底醫(yī)院，湖南 婁底 417000)

脂肪組織除具有儲能作用外，還作為重要的內(nèi)分泌器官分泌一系列脂肪因子參與能量平衡的調(diào)節(jié)。脂聯(lián)素(APN)是近年發(fā)現(xiàn)并受到關(guān)注的由脂肪細(xì)胞分泌的一種特異性因子。許多研究顯示APN具有改善胰島素抵抗(IR)、抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用。本文綜述了現(xiàn)階段APN與肥胖、IR抵抗的最新研究進(jìn)展。

1 APN與肥胖

脂肪組織除具有儲能外，還作為重要的內(nèi)分泌器官分泌一系列脂肪因子參與能量平衡的調(diào)節(jié)。隨著生活水平的提高，飲食水平的改變，肥胖人口與日俱增。肥胖人群中內(nèi)環(huán)境失去平衡。機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)偏高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白B(AopB)偏低。在這種狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞因子的分泌發(fā)生變化。脂肪細(xì)胞內(nèi)分泌功能紊亂，使大量炎性因子，如:腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素6(IL-6)分泌量增加，而APN等保護(hù)性因子的分泌量減少，脂肪細(xì)胞的功能在肥胖、炎癥、IR的演進(jìn)過程中發(fā)揮重要作用。大量的研究證實，肥胖者脂肪組織增加后，更趨向于代謝分解，造成血漿游離脂肪酸(FFA)水平升高和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚。FFA不僅通過葡萄糖脂肪酸循環(huán)導(dǎo)致經(jīng)氧化和非氧化途徑的糖代謝障礙，還具有直接抑制葡萄糖刺激的胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島素在骨骼肌和肝臟中的作用。以上環(huán)節(jié)被稱為“脂質(zhì)毒性作用”〔1〕。

APN能夠?qū)θ梭w的物質(zhì)代謝(特別是脂質(zhì)代謝)發(fā)揮重要影響，APN具有強(qiáng)烈的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。多項研究顯示，APN 與 TG、總膽固醇(TC)，LDL、HDL 獨立相關(guān)〔2〕。臨床統(tǒng)計實驗發(fā)現(xiàn)，血漿APN水平與HDL-C，載脂蛋白 B水平正相關(guān)，和 TG呈負(fù)相關(guān)〔3，4〕。此外，HMWAPN 減少肝細(xì)胞核因子 4-α(HNF4-α)和 HNF4-α 調(diào)節(jié)的基因如 ApoB 基因〔5〕。APN 可抑制TNF-α的促脂解作用，減少FFA入血，并促進(jìn)血中的FFA進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞中氧化分解，進(jìn)而降低血脂水平APN缺陷小鼠對FFA的清除進(jìn)行緩慢，其肌細(xì)胞的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白-1(FATP-1)被抑制，胰島素受體底物-1(IRS-1)相關(guān)的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3 K)減少〔6〕，說明 APN能夠通過激活 AMPK途徑，加強(qiáng)脂肪去路途徑中各種轉(zhuǎn)運體及酶的基因表達(dá)，并提高這些物質(zhì)的活性，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。

2 APN與IR

2型糖尿(T2MD)是一種常見的慢性病，目前T2MD及其并發(fā)癥的發(fā)生率、致死率逐年增加，已成為一種全球性慢性非傳染病〔7，8〕。T2MD以靶組織對IR及高血糖為主要特征，與肥胖具有密切相關(guān)。從臨床觀察可知，與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的肥胖是IR的重要致病因子，減輕體重能改善IR，說明肥胖與IR有關(guān)〔9〕。

APN是目前最明確和最重要的一個具有抗IR作用的脂肪細(xì)胞因子，參與糖、脂的代謝。人APN定位于3q27，該位點與T2MD和代謝綜合征密切相關(guān)，近來發(fā)現(xiàn)這一區(qū)域是一個MD易感性位點〔10〕。血漿APN水平的下降與IR的進(jìn)展程度相平行;低APN血癥與高胰島素血癥密切相關(guān);實驗證明，APN缺乏或APN基因破壞后，介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱;顯示嚴(yán)重的IR;當(dāng)APN分泌恢復(fù)正常后，上述現(xiàn)象及IR都可得到逆轉(zhuǎn)。說明APN能增加胰島素的敏感性〔11〕。Yano等〔12〕用 APN、瘦素聯(lián)合治療可以完全逆轉(zhuǎn)缺乏過氧化物酶體增殖體受體-γ(PPAR-γ)的脂肪萎縮小鼠的IR，但僅用瘦素只能部分改善IR。Kamon等〔13〕報道，與野生雜合子 APN基因缺乏小鼠(adipo+/2)相比，純合子APN基因缺乏的小鼠 (adipo2/2)顯示出更為嚴(yán)重的IR，證實了APN拮抗IR的作用。

3 APN介導(dǎo)IR的機(jī)制

APN可通過多種機(jī)制減輕IR。Yamauchi等〔14〕證實，在肌肉中APN激活 AMPK和PPAR-γ，增加脂肪酸的氧化，減少TG的含量，減輕肌肉中的 IR;在肝臟，APN同樣激活 AMPK，下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶，減少肝臟葡萄糖的輸出，也抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而減少肝臟糖異生作用，也促進(jìn)肝臟和骨骼肌中糖和脂肪酸氧化。Chandrasekar等〔15〕在體內(nèi)和體外試驗均發(fā)現(xiàn)，APN刺激肌細(xì)胞中乙酰輔酶A羚化酶合成酶(ACC)的磷酸化，脂肪酸的氧化，葡萄糖的攝取和乳酸鹽的生成都與AMPK的活化有關(guān);當(dāng)AMPK活性被抑制時，APN產(chǎn)生的這些效應(yīng)也均被抑制。表明由APN刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通過AMPK的介導(dǎo)完成的抗IR。APN能夠增加胰島素受體酪氨酸激酶和 p38絲裂原激活的蛋白激酶的活性，加速胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，從而促進(jìn)葡萄糖攝取。

4 影響APN對胰島敏感效應(yīng)因素

研究人員鑒別出一種與APN受體相關(guān)的蜂窩狀蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)APN在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質(zhì)命名為 APPL1。進(jìn)一步研究表明，在肌肉細(xì)胞中，APPL1通過激酶通道來調(diào)節(jié)APN的胰島素敏感效應(yīng)，從而為研究APN功能和胰島素敏感性機(jī)制提出了一種新途徑。另外，APN與受體的親和力同APN敏感性密切相關(guān)，細(xì)胞中AdipoR1或AdipoR2表達(dá)的改變將直接影響 APN作用的敏感性，并導(dǎo)致細(xì)胞對胰島素敏感性發(fā)生相應(yīng)的改變。Fasshauer等〔16〕觀察3T3-L1脂肪細(xì)胞AdipoR2基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)生長激素呈劑量和時間依賴性并且是可逆增加3T3-L1脂肪細(xì)胞AdipoR2基因的表達(dá)，使3T3-L1脂肪細(xì)胞中APN調(diào)節(jié)的胰島素敏感性作用增強(qiáng)。李春霖等〔17〕通過對高脂飼養(yǎng)的IR大鼠脂肪組織的實驗研究顯示AdipoR1表達(dá)有下降趨勢，吡格列酮不影響AdipoR1的表達(dá)，而軟脂酸能顯著降低肝細(xì)胞AdipoR2的表達(dá)，吡格列酮可以逆轉(zhuǎn)該改變，提示吡格列酮可能是通過肝臟的AdipoR2而改善了APN的作用，增加胰島素敏感性，進(jìn)而改善IR狀態(tài)。研究也發(fā)現(xiàn)，APN素增強(qiáng)胰島素敏感性與自身分子結(jié)構(gòu)，分子量有關(guān)。在IR的動物模型中應(yīng)用APN，特別是其球端結(jié)構(gòu)，能夠改善胰島素的敏感性〔18〕。對居住在非洲和歐洲的美國人進(jìn)行的調(diào)查顯示〔19〕，APN增加胰島素敏感性與APN的分子量有關(guān)，低分子量的APN和APN三聚物與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，而HMW的APN在其中呈正相關(guān)。

總之，APN是一種脂肪組織特異性蛋白。低APN血癥與多種疾病相關(guān)。目前，APN在肥胖相關(guān)疾病中的臨床意義已經(jīng)確立。此外，APN與冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病均相關(guān)。增強(qiáng)APN的分泌和作用可能成為治療心血管疾病的方向之一。

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