1例傳染性單核細(xì)胞增多癥合并扁桃體細(xì)菌及真菌混合感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

宋 菲，邢 穎（北京積水潭醫(yī)院，北京市 100035）

本文通過(guò)藥師對(duì)1例傳染性單核細(xì)胞增多癥（以下簡(jiǎn)稱“傳單”）患者全程治療的監(jiān)護(hù)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，反思在病毒感染性疾病的治療中，如何針對(duì)合并細(xì)菌、真菌感染合理用藥，避免過(guò)度用藥，為今后臨床治療、用藥提供一些有益的參考。

1 病例概況

患者女，21歲，因患“傳單”合并化膿性扁桃體炎在急診觀察室行輸液治療。就診時(shí)體溫38.5℃，心率106次/min，扁桃體Ⅱ°紅腫，頸部淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)顯示:白細(xì)胞（WBC）4.19×109·L－1，正常；淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞相對(duì)值分別為58%、13%，均超過(guò)正常值，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞14%；肝功能超過(guò)正常值:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）57 IU·L－1、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）84 IU·L－1。在急診觀察室醫(yī)師和藥師討論后決定:靜脈滴注阿莫西林/克拉維酸鉀2.4 g，bid及保肝藥、退燒藥治療。

急診觀察室輸液3 d后體溫逐漸下降至37.6℃，咽痛減輕。輸液4～6 d，體溫又回升到37.6～38.6℃，晝低夜高；扁桃體腫脹加劇，其上布滿“白苔”。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)顯示:WBC升至15.22×109·L－1，肝功能升高更為顯著（ALT 298 IU·L－1、AST 218 IU·L－1）。在急診觀察室輸液6 d后，因病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)住院。

住院當(dāng)天停輸阿莫西林/克拉維酸鉀，改輸鹽酸莫西沙星0.4 g，qd；2 d后醫(yī)師考慮“傳單”合并扁桃體化膿，病原可能為溶血性鏈球菌感染所致，故加用青霉素G 480萬(wàn)IU，q8 h靜脈滴注。

入院5 d后，患者仍感扁桃體腫脹、疼痛劇烈，查體溫38.5℃，扁桃體Ⅲ°腫大，上有大量白苔，阻塞氣道90%，已無(wú)法見(jiàn)到懸雍垂，精神、食欲差。同時(shí)患者在輸注莫西沙星期間自感輸注血管疼痛，內(nèi)耳疼痛，頭痛等不適癥狀。藥師認(rèn)為，患者咽部一直存在“白苔”，局部疼痛明顯，不排除為使用廣譜青霉素后引起的局部真菌感染，故建議進(jìn)行局部細(xì)菌學(xué)檢查。住院第5天做扁桃體的咽拭子鏡檢見(jiàn)到菌絲、孢子且非常活躍，培養(yǎng)顯示大量白色念珠菌。故停用鹽酸莫西沙星，加用氟康唑注射液200mg，qd。為提高抗真菌效果，藥師提出合用大蒜素注射液60mg，qd?？紤]“傳單”可引起肝功能升高，且合用氟康唑注射液，故應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能。換藥當(dāng)天，患者即感咽喉腫痛減輕，食欲好轉(zhuǎn)，但體溫仍＞38.0℃。

入院后第6天，醫(yī)師考慮患者體溫仍然持續(xù)較高，故停用青霉素G，換用注射用美羅培南0.5 g，q8 h。

入院后第7天，患者扁桃體上覆蓋的白苔連同壞死組織開始脫落，腫脹逐漸消退。體溫降至38.0℃以下。

入院第11天，停用美羅培南注射液，換用注射用頭孢米諾鈉降階梯序貫治療。

入院第15天，停用氟康唑注射劑和大蒜素注射劑，改口服氟康唑150mg，qd，繼續(xù)服用至患者體溫降至正常出院。

2 病例分析

“傳單”是由EB病毒所致的急性自限性傳染病。其臨床特征為發(fā)熱、咽喉炎、淋巴結(jié)腫大、外周血淋巴細(xì)胞顯著增多并出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞?；颊叩呐R床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，均符合“傳單”表現(xiàn)，診斷明確。

本病無(wú)特異性治療，以對(duì)癥治療為主，患者大多能自愈。當(dāng)并發(fā)細(xì)菌感染時(shí)，如咽部、扁桃體的β溶血性鏈球菌感染可選用青霉素G、紅霉素等抗生素。

2.1 抗生素的初始治療抉擇問(wèn)題

患者就診時(shí)WBC較低，扁桃體紅腫，高燒，考慮有合并細(xì)菌感染的可能性，所以行阿莫西林/克拉維酸鉀輸液治療。在使用抗生素的前3 d體溫有所下降，癥狀有緩解趨勢(shì)，說(shuō)明抗生素治療有效。但之后3 d體溫不再繼續(xù)下降，扁桃體持續(xù)腫大、疼痛，白苔遍布扁桃體表面，再結(jié)合患者咽部白苔、咽痛等癥狀，藥師分析不排除真菌感染的可能性，及時(shí)建議醫(yī)師調(diào)整治療方案。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用抗菌藥后可破壞宿主自身的正常菌群生態(tài)平衡，而誘發(fā)真菌感染[1]。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明:繼發(fā)真菌感染前應(yīng)用的抗菌藥以青霉素類和頭孢類為主，白色念珠菌檢出例次居首位且呼吸道是感染發(fā)生最多的部位[2]。阿莫西林/克拉維酸鉀屬?gòu)V譜抗生素，極易打破正常菌群的平衡，促使定植在咽部的真菌繁殖。

2.1.1 青霉素類抗生素的選擇問(wèn)題?！皞鲉巍倍嗪喜⒈馓殷w的溶血性鏈球菌感染，所以在治療時(shí)一般選用青霉素類藥控制細(xì)菌感染。在初次用藥選擇時(shí)，藥師提出:我院常用的廣譜青霉素為氨芐西林、阿莫西林和哌拉西林。因?yàn)榘逼S西林出現(xiàn)皮疹的不良反應(yīng)發(fā)生率較高為1%～6%，而“傳單”的個(gè)別病例可能會(huì)出現(xiàn)斑丘疹等癥狀，所以“傳單”患者盡量避免使用易產(chǎn)生藥疹的藥物[3]；哌拉西林屬于抗綠膿桿菌效果好的藥物，也不宜選用。故藥師建議采用阿莫西林/克拉維酸鉀治療，建議被醫(yī)師采納。

2.1.2 抗生素給藥時(shí)間合理性問(wèn)題。所選阿莫西林/克拉維酸鉀為時(shí)間依賴性抗生素，其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過(guò)所針對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，與血藥峰濃度關(guān)系不大。故其給藥原則:應(yīng)縮短間隔時(shí)間，使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC至少60%。

此藥用法為2.4 g，bid，為達(dá)到最佳治療效果，應(yīng)將每天2次的輸注時(shí)間盡量拉開，均衡分配。但由于急診觀察室護(hù)士工作時(shí)間安排所限，一般第1次輸注安排在早晨9∶00，第2次輸注在下午2∶30，間隔時(shí)間只有4 h左右，而第1天與第2天的輸液間隔時(shí)間竟達(dá)18 h之久，這種不規(guī)范的輸液方式使抗生素在很長(zhǎng)一段時(shí)間無(wú)法達(dá)到有效血藥濃度，極易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，在藥師的建議下，將第2次給藥時(shí)間移后。

2.1.3 青霉素類抗生素使用療程的探討?；颊咴谳斪⒛髁?克拉維酸鉀第3天的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果已顯示W(wǎng)BC 10.69×109·L－1，較前2 d有顯著升高，表明感染沒(méi)有得到有效控制，患者原有的各種癥狀沒(méi)有明顯改善，且扁桃體上開始覆蓋一層“白苔”，并誤認(rèn)為是扁桃體化膿時(shí)的膿苔?；仡櫺圆v分析:患者在急診觀察室的第3～4天時(shí)已出現(xiàn)二重感染跡象，但當(dāng)時(shí)并未考慮到扁桃體真菌感染的可能性。于是又繼續(xù)使用阿莫西林克/拉維酸鉀3 d，造成用藥療程相對(duì)過(guò)長(zhǎng)。

如果用藥效果不理想，及時(shí)進(jìn)行咽拭子鏡檢和細(xì)菌培養(yǎng)檢驗(yàn)，明確感染源，針對(duì)性選藥，將能獲得滿意療效。

2.2 環(huán)境、機(jī)體因素對(duì)本病的影響

真菌感染屬條件與機(jī)會(huì)致病菌，年齡大、臟器功能衰退、機(jī)體免疫屏障和免疫功能低下都是易感人群[4]。急診觀察室及病房患各種疾病患者較多，環(huán)境惡劣，空氣質(zhì)量差；尤其是對(duì)于由于自身免疫力較差而患“傳單”的患者，極易造成交叉感染。藥師在查房時(shí)建議:鑒于患者免疫力較差，可給予胸腺肽等藥物，醫(yī)師采納了藥師的建議。

2.3 重視獲得病原學(xué)證據(jù)

患者入院前曾使用過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類和加酶抑劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素，入院后又使用莫西沙星效果不佳，抗生素的選用一直處于經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用，未及時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以判斷感染原因?；颊呤褂? d鹽酸莫西沙星病情逐漸加重，且患者訴扁桃體劇烈疼痛，覆蓋的“白苔”阻塞氣道。經(jīng)臨床藥師反復(fù)建議，進(jìn)行了2次咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果顯示覆蓋在扁桃體上的“白苔”是生長(zhǎng)非?；钴S的白色念珠菌。醫(yī)師和臨床藥師對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果及時(shí)選用了抗真菌藥氟康唑和大蒜素注射液輸注，同時(shí)使用碳青霉烯類抗生素美羅培南以加強(qiáng)抗細(xì)菌作用。改變治療方向的第2天，患者體溫開始下降。所以考慮患者后期的體溫持續(xù)不降是真菌和細(xì)菌的混合感染所致。

2.4 積極預(yù)防腸道二重感染

一項(xiàng)研究表明，抗生素相關(guān)性腸炎（AAC，antibiotic-associated colitis）發(fā)生有六大危險(xiǎn)因素，分別是年齡大、禁食、病重、抗生素種類多、抗生素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)、抗酸劑應(yīng)用[5]。該患者自述平日免疫力較低，持續(xù)高燒，整體狀況不佳，病情較重，又使用過(guò)多種抗生素且療程較長(zhǎng)，屬AAC高發(fā)人群。為避免AAC的發(fā)生，從入院開始臨床藥師建議同時(shí)口服微生態(tài)制劑進(jìn)行腸道保護(hù)，醫(yī)師接受建議。患者在整個(gè)住院期間未發(fā)生與使用抗生素相關(guān)的腸道菌群失調(diào)。

2.5 治療期間慎用激素

“傳單”患者如咽部、喉頭有嚴(yán)重水腫，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等，使用腎上腺皮質(zhì)激素可改善癥狀，消除炎癥?；颊哐什克[不明顯，咽部阻塞以“白苔”為主，2次咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)均顯示為真菌活躍，所以考慮局部扁桃體的腫脹為真菌感染所致，并非咽部、喉頭水腫嚴(yán)重。若選用糖皮質(zhì)激素會(huì)降低免疫反應(yīng)，使口腔內(nèi)定植的真菌大量繁殖，對(duì)于明確真菌局部感染的患者，更不宜使用[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素的哮喘患者，真菌性食道炎的發(fā)病率相對(duì)較高[7]。根據(jù)上述依據(jù)，藥師及時(shí)提出停止局部應(yīng)用激素進(jìn)行霧化治療，以防激發(fā)真菌繼續(xù)繁殖，加重病情。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

此病例屬原發(fā)“傳單”合并扁桃體化膿繼發(fā)扁桃體真菌感染的較特殊病例，患者同時(shí)聯(lián)合病毒、細(xì)菌、真菌感染，臨床較少見(jiàn)。雖診斷經(jīng)驗(yàn)不足，但在醫(yī)師和藥師的相互協(xié)作下最終成功治愈疾病。整個(gè)治療過(guò)程的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)值得我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦杏枰躁P(guān)注:（1）“傳單”多發(fā)生在嬰幼兒人群，雖偶發(fā)青年患者，仍應(yīng)考慮其機(jī)體免疫力十分低下的危險(xiǎn)因素，警惕急診觀察室的交叉感染和因用藥不當(dāng)帶來(lái)的繼發(fā)感染。（2）在事先無(wú)條件判斷感染屬性時(shí)，憑經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范使用，確保足量、按時(shí)、正確給藥。（3）用藥過(guò)程中應(yīng)隨時(shí)關(guān)注藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)注意疾病本身癥狀與不良反應(yīng)癥狀的區(qū)分，以避免對(duì)患者造成不必要的傷害。（4）“傳單”為EB病毒感染所致，只有在有細(xì)菌感染的指征時(shí)才應(yīng)用抗生素。應(yīng)用抗生素的療程應(yīng)根據(jù)感染癥狀確定，不宜過(guò)長(zhǎng)，避免誘發(fā)真菌感染。（5）應(yīng)仔細(xì)觀察患者的感染灶，療效不佳時(shí)應(yīng)積極尋找病原學(xué)證據(jù)。（6）有針對(duì)性地應(yīng)用抗生素?？咕幍倪x擇應(yīng)以藥敏試驗(yàn)、咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)等結(jié)果為依據(jù)，避免多種抗菌藥長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)性使用。（7）在沒(méi)有明確指征的情況下應(yīng)避免局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以免加重真菌感染。

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