腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與帕金森病治療研究進(jìn)展

閆 穎 趙詠梅 (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)變性病教育部重點實驗室,北京 100053)

帕金森病 (PD)是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性進(jìn)行性丟失為病理特征的神經(jīng)變性疾病,其發(fā)生與黑質(zhì)-紋狀體中多巴胺含量減少有關(guān)。隨著人口老年化的進(jìn)程,其患病率逐年增高,已成為僅次于腦血管病的神經(jīng)系統(tǒng)常見病。PD病因至今未明,可能與年老、環(huán)境因素及遺傳因素有關(guān),其發(fā)病機(jī)制也涉及自由基、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性、線粒體復(fù)合物 I缺失、炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏和凋亡等,在級聯(lián)生化反應(yīng)中這些機(jī)制相互作用最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡〔1〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)屬神經(jīng)營養(yǎng)素家族成員,在大腦內(nèi)分布比較廣泛,能促進(jìn)多種神經(jīng)元存活,尤其對多巴胺能神經(jīng)元有很強的營養(yǎng)和保護(hù)作用。已經(jīng)證實,BDNF可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的中腦多巴胺能神經(jīng)元的生存和分化〔2〕。動物實驗發(fā)現(xiàn),BDNF對成年大鼠體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元也有保護(hù)作用。應(yīng)用反義寡核苷酸抑制BDNF的表達(dá),可導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失。這些結(jié)果說明 BDNF在體內(nèi)外都具有促進(jìn)神經(jīng)元生存及分化的作用。目前研究認(rèn)為,BDNF在 PD中具有雙重作用:一是作為神經(jīng)保護(hù)因子,抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少;二是作為神經(jīng)調(diào)質(zhì),改善認(rèn)知功能。PD患者黑質(zhì)紋狀體 BDNF水平減少,因此,給予外源性BDNF可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,改善 PD癥狀。但是,大分子量的神經(jīng)營養(yǎng)因子不易透過血腦屏障,導(dǎo)致其在大腦實質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散受限,而且不能向黑質(zhì)紋狀體定位輸送〔3〕,因此,神經(jīng)營養(yǎng)因子能否到達(dá)病變部位是治療成功的關(guān)鍵。由于受到 BDNF降解率 (蛋白酶降解神經(jīng)營養(yǎng)因子)和BDNF自身藥物代謝的影響,BDNF的治療效果在不同的腦區(qū)域各不相同。給予外源性 BDNF只有滿足一定的條件,如在最佳時間和最佳區(qū)域內(nèi)有效給藥,才可以防止多巴胺能神經(jīng)元變性。近年許多研究顯示,治療PD藥物產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制都與BDNF相關(guān)。

1 多巴胺能藥物

PD患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺含量減少,D3受體數(shù)量減少。因此,多巴胺系統(tǒng)是治療 PD的一個重要靶點?；谶@一病理生理變化,應(yīng)用多巴胺替代治療可明顯改善 PD癥狀。由于多巴胺不能透過血腦屏障,必須補充其前體左旋多巴。當(dāng)左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)被多巴胺能神經(jīng)元攝取后,脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮藥理作用。左旋多巴是治療 PD的最基本、最有效的藥物,它可使正常健康小鼠紋狀體 BDNF表達(dá)增加,也可以使BDNF誘導(dǎo)的 D3受體合成增加〔4〕。

體外研究表明,單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭及雷沙吉蘭能抑制多巴胺的降解,使 BDNF表達(dá)增加,通過正向調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。雷沙吉蘭作為一種新型單胺氧化酶抑制劑及神經(jīng)保護(hù)藥物,其作用至少是司來吉蘭的5倍,且副作用較輕〔5〕。雷沙吉蘭單獨使用或與左旋多巴聯(lián)合使用均能產(chǎn)生治療效果〔6〕。許多實驗結(jié)果表明,雷沙吉蘭除了能緩解早期或進(jìn)展期的 PD癥狀以外,還能發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用。

普拉克索是 D3受體激動劑,通過刺激剩余的多巴胺受體產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。Presgraves等〔7〕發(fā)現(xiàn),在體外培養(yǎng)時普拉克索通過 BDNF發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子抗體可抵消這種保護(hù)作用。普拉克索可直接作用于紋狀體多巴胺受體,因而與左旋多巴不同,其療效不受黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失的影響,而且由于其不需要氧化代謝轉(zhuǎn)化,不產(chǎn)生潛在毒性的自由基代謝物。雖然普拉克索在緩解PD癥狀方面略遜于左旋多巴,但普拉克索可以明顯降低多巴胺能運動并發(fā)癥的發(fā)生。由于年輕 PD患者出現(xiàn)多巴胺能運動并發(fā)癥的可能性高于老年患者,因此,年輕 PD患者應(yīng)早期使用普拉克索單藥治療〔8〕。普拉克索作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺 D2和D3受體激動劑,能有效改善早期及晚期 PD的運動癥狀,延緩并減輕左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展〔9〕。

2 谷氨酸能藥物

基底節(jié)谷氨酸能和多巴胺能通路間存在著相互作用。黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性,導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平顯著降低,引起直接通路和間接通路谷氨酸能神經(jīng)元活動改變,從而使基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路直接通路的抑制性活動減弱,間接通路的興奮性活動增強。在 PD發(fā)展過程中,谷氨酸通路處于過度激活狀態(tài),谷氨酸和BDNF的相互作用在黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在PD動物模型中的研究已經(jīng)表明谷氨酸激活 NMDA受體后導(dǎo)致了神經(jīng)元變性〔10〕。在 6-OHDA損害的大鼠,谷氨酸通過 NMDA受體調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體BDNF的表達(dá)〔11〕。因此,通過直接或間接途徑抑制或阻斷谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性,調(diào)節(jié)BDNF表達(dá),產(chǎn)生治療PD作用。

金剛烷胺為 NMDA受體阻斷劑,其作用是拮抗副交感神經(jīng)、促進(jìn)多巴胺的釋放并阻止突觸前神經(jīng)末梢對多巴胺的再攝取等。體外及動物實驗表明金剛烷胺具有神經(jīng)保護(hù)作用,同時可以調(diào)節(jié) BDNF表達(dá),改善認(rèn)知功能,而且金剛烷胺具有改變突觸后受體的功能及拮抗 NMDA受體的作用〔11,12〕。

M型谷氨酸受體(mGluRs)也是PD藥物治療的靶點,尤其是mGluRⅡ。這些受體存在于丘腦下核和黑質(zhì)的突觸前膜,激活它們可以使這些區(qū)域谷氨酸釋放減少,減輕丘腦下核功能亢進(jìn),而丘腦下核功能亢進(jìn)是PD一個病理生理特征。另一個治療原理是 mGluRⅡ受體可以使大鼠黑質(zhì)殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺〔13〕,同時,激活 mGLuRⅡ可以使 BDNF,GDNF,NGF表達(dá)增加,產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用〔14〕。

總之,調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)能增加 BDNF的含量,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,改善PD癥狀。

3 尼古丁

尼古丁,又名煙堿,是煙草中的主要成分,尼古丁是一種膽堿能受體激動劑,其結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿相似。尼古丁為脂溶性,半衰期為 1～2h,主要由肝臟進(jìn)行代謝,由腎臟排除,其可以迅速從血液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),也可通過血腦屏障入腦。

吸煙是最常見的攝入尼古丁的方式之一,流行病學(xué)及生物學(xué)證據(jù)均提示尼古丁對神經(jīng)元有保護(hù)作用〔15〕。尼古丁能激活紋狀體受損的多巴胺能神經(jīng)元,依賴尼古丁的多巴胺釋放可以減輕 PD模型運動障礙。最近的研究發(fā)現(xiàn),尼古丁能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一系列作用:例如提高情緒、集中注意力、加強學(xué)習(xí)和記憶能力等〔16〕,這些作用能提高 PD病人的生活質(zhì)量,減緩疾病進(jìn)程。研究表明,在MPTP和去氧麻黃堿處理的 PD大鼠模型中,尼古丁通過增加BDNF的表達(dá)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用,說明尼古丁在 PD產(chǎn)生保護(hù)作用的原理是調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)〔17〕。Kenny等人也證實,在短期和長期給予尼古丁之后海馬BDNF表達(dá)增加,進(jìn)一步說明尼古丁通過增加BDNF的表達(dá)改善認(rèn)知功能〔18〕。盡管如此,我們也不能期望通過吸煙或使用尼古丁來降低 PD的發(fā)病率,因為尼古丁對人體的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其潛在的益處。

4 中醫(yī)療法

PD是一種老年疾病,是人體在老化狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌諸多因素失調(diào)共同作用的結(jié)果。中醫(yī)藥是通過調(diào)節(jié)機(jī)體整體狀況而起作用。中藥與西藥相比,毒副作用小,大大增強患者服藥的依從性,從而為長期治療PD,有效控制PD進(jìn)程奠定基礎(chǔ)。

從具有免疫抑制活性的中藥雷公藤中提取的小分子單體活性成分 TW397,具有免疫抑制和抗炎活性。在應(yīng)用苯丙胺損害了前腦內(nèi)側(cè)束的大鼠,重復(fù)給予 TW397可以減少大鼠的旋轉(zhuǎn)行為,提高黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的存活率,阻止紋狀體多巴胺減少。體外研究發(fā)現(xiàn),TW397產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制是增加 BDNF表達(dá)〔19〕。

研究表明〔20〕,電針刺激可明顯改善 PD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為,增加黑質(zhì) BDNF和TrKB的含量,說明電針治療PD是通過增加黑質(zhì)中 BDNF和TrKB的含量,進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元作用的。

5 促紅細(xì)胞生成素

最近幾年,天然激素促紅細(xì)胞生成素 (EPO)引起人們很大的關(guān)注,它是由腎臟產(chǎn)生的,十幾年來一直用于治療貧血。近幾年的研究表明,EPO在多種的動物模型中均具有神經(jīng)保護(hù)作用,其中包括急性的腦外傷〔21〕或者脊髓損傷模型〔22〕,也包括慢性神經(jīng)變性疾病模型。EPO可以增加這些動物模型 BDNF的表達(dá)。EPO在PD模型中也有同樣的效果。最近,Viviani等人證明在體內(nèi)外研究中,EPO是通過BDNF介導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用,使用 BDNF抗體會抵消EPO的這種保護(hù)作用,實驗同時證明,腦室內(nèi)注射EPO可明顯增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá),因此,EPO在體內(nèi)的神經(jīng)保護(hù)作用也是依賴BDNF產(chǎn)生的〔23〕。

6 生活方式

PD具有復(fù)雜流行病學(xué),它同樣受到環(huán)境因素的影響。例如暴露在神經(jīng)毒素,或者高熱量高脂肪的飲食會使腦細(xì)胞對PD更易感。有研究顯示,高脂模型組大鼠較正常對照組大鼠BDNF表達(dá)顯著降低(P=0.021＜0.05),高脂運動組與正常對照組相比無統(tǒng)計學(xué)意義。說明高脂膳食可造成大鼠下丘腦BDNF顯著降低,而運動可以糾正高脂膳食大鼠的BDNF降低,并可升至正常水平〔24〕。良好的環(huán)境也可以產(chǎn)生抵抗PD的神經(jīng)保護(hù)作用。已經(jīng)證實,將MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠放在良好的環(huán)境下,可減少多巴胺能神經(jīng)元的死亡,阻止神經(jīng)退行性變性,有意義的是,生存在良好環(huán)境中的小鼠表現(xiàn)為 BDNF表達(dá)增加,更加說明環(huán)境控制是通過上調(diào) BDNF的表達(dá)來減少神經(jīng)元丟失〔25〕。國外研究發(fā)現(xiàn),跑輪訓(xùn)練可以提高大鼠腦內(nèi) BDNF基因與蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)〔26,27〕,進(jìn)行 6與 12 h跑輪運動均可以使大鼠腦內(nèi) BDNF mRNA即刻表達(dá)顯著增加。楊毅飛等〔28〕發(fā)現(xiàn),8 w游泳訓(xùn)練后運動組大鼠與對照組比較,紋狀體內(nèi) BDNF mRNA顯著增加(上調(diào) 14%,P＜0.05)。這些研究說明,適當(dāng)增加運動量可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,改善PD患者癥狀,提高病人生活質(zhì)量。

7 小 結(jié)

目前治療 PD的藥物在一定程度上能減少并發(fā)癥的發(fā)生,但并不能阻止疾病的進(jìn)展。因此,進(jìn)一步研究開發(fā)既能更好地改善 PD患者多巴胺能系統(tǒng)癥狀,又能減慢或阻止疾病進(jìn)展的新藥及新方法至關(guān)重要。大量的體內(nèi)外研究顯示,BDNF對多巴胺能神經(jīng)元有明顯的營養(yǎng)和保護(hù)作用,能夠促進(jìn)其存活﹑神經(jīng)元表型分化﹑神經(jīng)生長,還能保護(hù)其免受神經(jīng)毒素?fù)p傷。同時,BDNF還可能是更多特殊治療方法的靶點,因此,BDNF在PD中的作用是非常重要的。目前將神經(jīng)營養(yǎng)因子真正廣泛地應(yīng)用于臨床還有許多問題亟待解決。首先,神經(jīng)營養(yǎng)因子均不能通過血腦屏障,從而限制了靜脈給藥途徑。其次,目前相關(guān)的研究結(jié)果大多來自動物實驗,這些動物實驗結(jié)果能否順利應(yīng)用到臨床仍需進(jìn)一步驗證,臨床上的一些應(yīng)用條件及治療細(xì)節(jié)也需要不斷探索。隨著醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展,PD會越來越被人們所認(rèn)識,治療PD的新藥物也會不斷涌現(xiàn),期待將來新的藥物作用靶點或治療方法不僅能有效改善癥狀,而且能減緩病程的進(jìn)展,真正做到治愈PD。

1 Teismann P,Schulz JB.Celluar pathology of Parkinson′s disease:astrocytes,microglia and inflammation〔J〕.Cell Tissue Res,2004;318(1):149-61.

2 Baquet ZC,Bickford PC,Jones KR.Brain-derived neurotrophic factor is required for the establishment of the proper number of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta〔J〕.Neuroscience,2005;25(26):6251-9.

3 Yan Q,Matheson C,Sun J,et al.Distribution of intracerebral ventricularly administered neurotrophins in rat brain and itscorrelation with trk receptor expression〔J〕.Exp Neurol,1994;127(1):23-36.

4 Guillin O,Diaz J,Carroll P,et al.BDNF controls dopamine D3 receptor expression and triggers behavioural sensitization〔J〕.Nature,2001;411(6833):86-9.

5 張松青,游鵬程,高 崢.抗帕金森氏病新藥-雷沙吉蘭〔J〕.海峽藥學(xué),2007;19(12):98-100.

6 Mandel S,Weinreb O,Amit T,et al.Mechanism of neuroprotective action of the anti-Parkinson drug rasagiline and its derivatives〔J〕.Brain Res Rev,2005;48(2):379-87.

7 Presgraves SP,Borwege S,Millan MJ,et al.Involvement of dopamine D(2)/D(3)receptors and BDNF in the neuroprotective effects of S32504 and pramipexole against 1-methyl-4-phenylpyridinium in terminally differentiated SH-SY5Y cells〔J〕.Exp Neurol,2004;190(1):157-70.

8 Clarke CE,Guttman M.Dopamine agonist monotherapy in Parkinson′s disease〔J〕.Lancet,2002;360(9347):1767-9.

9 武力勇,賈建平.普拉克索的臨床應(yīng)用及安全性〔J〕.藥物不良反應(yīng)雜志,2007;9(2):77-80.

10 Canales JJ,Capper-Loup C,Hu D,et al.Shifts in striatal responsivity evoked by chronic stimulation of dopamine and glutamate systems〔J〕.Brain,2002;125(Pt 10):2353-63.

11 O′Neill MJ,Murray TK,Clay MP,et al.LY503430:pharmacology,pharmacokinetics,and effects in rodent models of Parkinson′s disease〔J〕.CNS Drug Rev,2005;11(1):77-96.

12 張 穎,胡林森,韓 威.帕金森病神經(jīng)保護(hù)策略〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2008;28(12):1132-5.

13 Maiese K,Chong ZZ,Shang YC,et al.Therapeutic promise and principles:Metabotropic glutamate receptors〔J〕.Oxid Med Cell Longev,2008;1(1):1-14.

14 Battaglia G,Molinaro G,Riozzi B,et al.Activation of mGlu3 Receptors Stimulates the Production of GDNF in Striatal Neurons〔J〕.PLoS One,2009;4(8):e6591.

15 Quik M.Smoking,nicotine and parkinson′s disease〔J〕.Trends Neurosci,2004;27(9):561-8.

16 王志剛,翟秀巖.尼古丁對脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活及活化后細(xì)胞死亡的影響〔D〕.中國醫(yī)科大學(xué),2008.

17 Vaglini F,Fornai F,Molteni R,et al.Nicotine prevents experimental parkinsonism in rodents and induces striatal increase of neurotrophic factors〔J〕.Neurochemistry,1998;71(6):2439-46.

18 Kenny PJ,File SE,Rattray M.Acute nicotine decreases,and chronic nicotine increases the expression of brain-derived neurotrophic factor mRNA in rat hippocampus〔J〕.Brain Res Mol Brain Res,2000;85(1-2):234-8.

19 Li FQ,Cheng XX,Liang XB,et al.Neurotrophic and neuroprotective effects of tripchlorolide,an extract of Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook F,on dopaminergic neurons〔J〕.Exp Neurol,2003;179(1):28-37.

20 黃攀攀,馬 駿.電針對帕金森病模型大鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體表達(dá)的影響〔D〕.湖北中醫(yī)學(xué)院,2007.

21 Aydin A,Genc K,Akhisaroglu M,et al.Erythropoietin exerts neuroprotective effect in neonatal rat model of hypoxic-ischemic brain injury〔J〕.Brain Dev,2003;25(7):494-8.

22 Gorio A,Gokmen N,Erbayraktar S,et al.Recombinant human erythropoietin counteracts secondary injury and markedly enhances neurological recovery from experimental spinal cord trauma〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2002;99(14):9450-5.

23 Viviani B,Bartesaghi S,Corsini E,et al.Erythropoietin protects primary hippocampal neurons increasing the expression of brain-derived neurotrophic factor〔J〕.JNeurochem,2005;93(2):412-21.

24 高立芝,張 鈞.有氧運動對高脂飲食大鼠肥胖的預(yù)防作用及其體內(nèi) BDNF的變化機(jī)制〔D〕.揚州大學(xué),2009.

25 Faherty CJ,Raviie Shepherd K,Herasimtschuk A,et al.Environmental enrichment in adulthood eliminates neuronal death in experimental Parkinsonism〔J〕.Brain Res Mol Brain Res 2005;134(1):170-9.

26 Oliff HS,Berehtold NC,Lsackson P,et al.Exercise-induce regulation of brain-derived neorotrophie factor transcripts in the rat hippocampus〔J〕.Brain Res,1998;61(1-2):147-53.

27 Adlard PA,Perrean VM,Engesser-Cesar C,et al.The time course of induction of brain-derived neurotrophic factor mRNA and protein in the rat hippocampus following voluntary exercise〔J〕.Neurosci Lett,2004;363(1):43-8.

28 楊毅飛,徐 波.游泳訓(xùn)練對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)相關(guān)基因的影響〔D〕.華東師范大學(xué),2006.