復(fù)方苯巴比妥致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例分析

張月敏，施佳音，趙敏（1.江蘇無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫市 1403；.江蘇無錫市人民醫(yī)院皮膚科，無錫市 1403）

復(fù)方苯巴比妥常見不良反應(yīng)為嗜睡、眩暈、哮喘癥狀，停藥后上述反應(yīng)可自行消失；個別患者可出現(xiàn)皮疹、剝脫性皮炎，過量可引起昏睡。筆者觀察到1例復(fù)方苯巴比妥致藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS），查閱資料未見相關(guān)報道。

1 病例分析

患者男性，23歲。因全身皮疹伴瘙癢、畏寒、咽痛、高熱9 d，于2010年12月2日入我院。既往史：患者8歲時診斷為癲癇，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院口服卡馬西平、丙戊酸鈉6年，病情得到控制后停藥，2009年底再次發(fā)作，口服丙戊酸鈉后病情一度得到控制，丙戊酸鈉維持劑量服用。2010年4月和10月又發(fā)作2次，2010年10月24日在其他醫(yī)院就診后加服復(fù)方苯巴比妥片2片，tid。11月23日出現(xiàn)四肢皮疹，皮疹迅速遍布全身，伴瘙癢，并出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，咽痛，體溫達39.3℃。至社區(qū)醫(yī)院就診，查血常規(guī)：白細胞（WBC）7.9×109個·L－1，淋巴細胞34.6%、中性粒細胞54.4%，血紅細胞149 g·L－1。考慮過敏性皮炎、病毒感染。停用復(fù)方苯巴比妥，予地塞米松5 mg、克林霉素0.8 g、病毒唑0.5 g，應(yīng)用5 d后未見好轉(zhuǎn)，皮疹愈加增多，體溫在39℃左右，呈間歇性。12月2日來院就診并收治入院，查體：體溫39.6 ℃，脈搏97次·min－1，呼吸24 次·min－1，血壓120/75 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），神清，畏寒，咽痛，咳嗽，精神軟，頸部淋巴結(jié)腫大。皮膚科檢查：面、頸、軀干、四肢處可見密集的粟粒至蠶豆大小的鮮紅色斑疹或斑丘疹，對稱分布，部分融合成片，以軀干為多，壓之褪色，頰黏膜處可見針尖大小的瘀斑；查血常規(guī)：WBC為14.5×109個·L－1，嗜酸性粒細胞（EO）為2.42×109個·L－1，中性粒細胞計數(shù)（NEU）為8.51×109個·L－1，C反應(yīng)蛋白（CRP）為 37 mg·L－1；查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為414 IU·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為411 IU·L－1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）為 720 IU·L－1，總膽紅素（TBIL）為63.6 μmol·L－1。患者服用復(fù)方苯巴比妥近1個月發(fā)病，表現(xiàn)為急性廣泛的皮膚損害，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝損害。診斷：DIHS，上呼吸道感染。入院后予脫敏、抗感染、改善肝功能及對癥治療：地塞米松7.5 mg+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，靜脈滴注，7 d；口服阿奇霉素0.5 g，qd，3 d；復(fù)方甘草酸苷2支+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，靜脈滴注，10 d；苦參堿0.15 g+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，靜脈滴注，18 d；口服西替利嗪10 mg，每晚1次，5 d；酮替芬1 mg，bid，18 d；硼酸溶液、爐甘石洗劑外用。入院第2天患者高熱不退，皮疹狀況無好轉(zhuǎn)，皮膚瘙癢嚴重。加用靜脈用免疫球蛋白15 g·d－1，靜脈滴注，5 d?；颊呷朐旱?天面部、四肢見片狀水腫性紅斑，眶周、口唇部腫脹明顯且逐漸加重伴瘙癢。入院第4天，查血常規(guī)：WBC為11.1×109個·L－1，EO為2.35×109個·L－1，NEU為3.45×109個·L－1；查肝功能：ALT為140 IU·L－1，AST為66 IU·L－1，GGT為651 IU·L－1，TBIL為42.4 μmol·L－1。血常規(guī)、肝功能指標較前好轉(zhuǎn)。自身抗體檢驗：IgA為0.54 g·L－1，IgG為4.66 g·L－1，IgM為0.59 g·L－1；補體C3為338.0 mg·L－1，補體C4為175.0 mg·L－1。免疫功能組合IgA、IgG、IgM、補體C3均下降，提示患者免疫球蛋白處于耗竭狀態(tài)，維持上述治療。入院第8天患者體溫始正常，面部及四肢腫脹較前消褪，皮疹變淡，瘙癢較前好轉(zhuǎn)。地塞米松減量至5 mg·d－1。入院第15天面部、軀干、四肢見散在綠豆至黃豆大小淡紅斑，部分融合成片，面部及四肢腫脹基本消褪，地塞米松減量至2.5 mg·d－1，復(fù)查肝功能：ALT為91 IU·L－1，AST為52.2 IU·L－1，GGT為432 IU·L－1，TBIL為38.7 μmol·L－1，肝功能指標稍偏高，但較前好轉(zhuǎn)。入院第19天患者皮疹基本消退伴脫屑，無新增皮疹，復(fù)查血常規(guī)：WBC為6.9×109個·L－1，EO為1.23×109個·L－1，NEU為3.44×109個·L－1；肝功能：ALT為80 IU·L－1，AST為34 IU·L－1，GGT為302 IU·L－1，TBIL為12.2 μmol·L－1。肝功能較入院時有明顯好轉(zhuǎn)，尚未恢復(fù)至正常，出院后繼續(xù)服用保肝藥，注意休息，門診隨訪?；颊呷朐旱?0天出院。

2 討論

DIHS是一種以急性廣泛的皮膚損害，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累（肝炎、腎炎、肺炎）、嗜酸粒細胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴重全身性藥物反應(yīng)。皮疹初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥。通常在服用原因藥物之后的2～6周（平均3周）發(fā)病。其癥狀于停用原因藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化，往往經(jīng)過1個月左右緩解[1]。本例患者服用丙戊酸鈉期間并未出現(xiàn)類似癥狀，口服復(fù)方苯巴比妥近一個月發(fā)病，有一定潛伏期，符合文獻報道服用原因藥物之后2～6周（平均3周）發(fā)病的特點，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)存在合理的時間關(guān)系；病程中復(fù)發(fā)發(fā)熱；血常規(guī)檢查WBC、NEU、EO均高于正常；肝功能受損；發(fā)疹現(xiàn)象均符合DIHS臨床癥狀；患者出現(xiàn)癥狀后即停用該藥，通過積極救治好轉(zhuǎn)出院。因此，藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

發(fā)病原因：（1）藥物原因：DIHS本質(zhì)上是一種具有特異癥候的重癥藥疹，藥物是其發(fā)病的重要原因之一。原因藥物大致限于卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水楊酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韋、美西律、別嘌呤醇及米諾環(huán)素。近年來，有磷酸可待因和氨基氰引起DIHS的報道[2，3]。本例患者服用復(fù)方苯巴比妥片后發(fā)病，復(fù)方苯巴比妥組分為苯巴比妥、溴化鈉、丹參、黃花敗醬、纈草、珍珠母、樟腦、冰片。筆者查閱其他組分不良反應(yīng)資料，根據(jù)上述不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，可能藥物為苯巴比妥。（2）病毒感染：1998年，Tohyama等[4]在觀察1例由水楊酸偶氮磺胺吡啶引起的DIHS時，因其臨床表現(xiàn)酷似傳染性單核細胞增生癥，疑其有某種病毒感染而進行篩查，結(jié)果偶然從患者外周血單個核細胞中分離出人皰疹病毒HHV-6。DIHS是由藥物過敏和HHV-6感染再激活共同導(dǎo)致的疾病[5，6]。近年也有EBV、CMV、HHV-7病毒與DIHS相關(guān)性的報道[7]。本文患者發(fā)病早期有病毒感染癥候，不能排除病毒感染可能。

發(fā)病機制：目前認為DIHS是由藥物及病毒再激活引發(fā)的免疫過敏反應(yīng)，其確切發(fā)病機制尚不清楚，一般認為DIHS早期抑制了藥物特異性T細胞活化，因而發(fā)病較一般藥疹更為遲后。延遲活化的藥物特異性T細胞一旦激活便引發(fā)T細胞免疫效應(yīng)，形成臨床高峰癥狀。本例患者出現(xiàn)皮疹后即停用復(fù)方苯巴比妥，但高熱不退，皮疹漸增多，后病情發(fā)展至面部及四肢腫脹，入院第4天查免疫功能組合IgA、IgG、IgM、補體C3均下降，符合文獻報道的發(fā)病機制。本例患者的用藥史、臨床癥狀、發(fā)病原因和機制為典型的DIHS，筆者在此將其發(fā)病、治療和轉(zhuǎn)歸過程作一介紹，希望對同類疾病的診斷和治療有一定的參考價值。

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