• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦缺血后適應(yīng)腦保護的研究進展*

    2011-02-12 20:03:26張川蕘李樹清
    中國病理生理雜志 2011年5期
    關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腦缺血磷酸化

    張川蕘, 李樹清

    (昆明醫(yī)學(xué)院病理生理教研室,云南 昆明 650500)

    腦缺血后適應(yīng)腦保護的研究進展*

    張川蕘, 李樹清△

    (昆明醫(yī)學(xué)院病理生理教研室,云南 昆明 650500)

    腦缺血; 后適應(yīng); 腦保護

    近年的研究發(fā)現(xiàn),心梗病人血運重建后的頭幾分鐘多次阻塞、再灌注,便可獲得與缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning,IP)相同的效果,即缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning,PC),類似于動物心臟研究所見。由此斷定,缺血PC是一種在方法上與IP完全不同,但效果基本一致的細胞保護措施。缺血PC的發(fā)現(xiàn)提示:機體缺血狀態(tài)下,內(nèi)部天然內(nèi)源性保護機制的激活對機體的抗損傷反應(yīng)具有特殊的生物學(xué)意義[1]。近年的資料證實PC在大鼠、小鼠、兔、豬心肌缺血中也存在相似的心肌保護作用。國內(nèi)外相繼報道后適應(yīng)對腦缺血神經(jīng)元具有保護作用[2,3]。隨著研究的深入與擴展,發(fā)現(xiàn)藥物后適應(yīng)、缺氧后適應(yīng)、亞低溫后適應(yīng)等均對腦缺血損傷有一定抵抗作用,但其機制尚未闡明,目前后適應(yīng)大腦保護涉及的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 (serine/threonine kinase, Akt)、磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、ATP敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)等。

    1 后適應(yīng)的概念

    上世紀80年代,由Murry等在開胸的實驗犬模型中發(fā)現(xiàn)短暫地、間歇地阻斷冠狀動脈,可以減輕隨后長時間缺血所帶來的組織損傷[4],減少隨后發(fā)生心肌梗死的范圍,并且首次提出缺血預(yù)適應(yīng)的概念。但是缺血常常是不可知、不確定的因素,從而限制了缺血預(yù)適應(yīng)用于臨床。2003年,Zhao等[2]利用犬的心肌缺血模型,將犬的左冠狀動脈前降支結(jié)扎,發(fā)現(xiàn)同缺血預(yù)適應(yīng)一樣,可以減輕再灌注損傷,減小心肌梗死面積(較對照組減小44%),出現(xiàn)與缺血預(yù)適應(yīng)相似的心臟保護作用,他們把這種現(xiàn)象稱之為缺血后適應(yīng)。隨后,多個實驗室證實后適應(yīng)在大鼠、小鼠、兔、豬心肌缺血中也存在相似的心肌保護作用。國內(nèi)外相繼報道后適應(yīng)對腦缺血神經(jīng)元具有保護作用[1-3]。而且Ren等[5]將血管再通后即刻至30 min內(nèi)進行后適應(yīng)操作定義為快速后適應(yīng)(rapid postconditioning),而將在通后數(shù)小時至數(shù)天進行后適應(yīng)操作稱為延遲后適應(yīng)(delayed postconditioning)。隨著研究領(lǐng)域的拓展,出現(xiàn)了低溫后適應(yīng)、缺氧后適應(yīng)、藥物后適應(yīng)等新領(lǐng)域。

    2 腦缺血后適應(yīng)的實施方法

    2.1大腦中動脈永久性閉塞且雙側(cè)頸總動脈臨時夾閉/大腦中動脈臨時閉塞 此模型目前應(yīng)用于多個實驗,Zhao等[2]、Pignataro等[3]應(yīng)用大鼠大腦中動脈永久性閉塞+雙側(cè)頸總動脈臨時夾閉制作腦梗死模型,在雙側(cè)頸總動脈夾閉不同時間后放開,之后進行后適應(yīng)操作,結(jié)果發(fā)現(xiàn)夾閉頸總動脈30 min,缺血面積減少50%[5],而阻斷頸總動脈60 min后,腦缺血更加嚴重而保護作用卻減弱[2]。當(dāng)循環(huán)次數(shù)為10次時,腦缺血面積減少達56%[6],而只有閉塞和再灌注的循環(huán),腦梗塞面積減少也可達54.9%[5]。Pignataro等[3]通過從頸外動脈向頸內(nèi)動脈中插入尼龍線臨時阻塞大腦中動脈,建立局灶腦缺血后適應(yīng)模式,當(dāng)阻塞100 min、放開10 min、阻塞10 min僅循環(huán)1次,腦梗塞面積減少了65%。我們新近的研究發(fā)現(xiàn),大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)所致的腦缺血為一種機械性、完全性的血管阻塞,既不利于后適應(yīng)介導(dǎo)的機械信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),開夾時自頸總動脈進入顱內(nèi)的血流無法到達缺血區(qū),后適應(yīng)對局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)的改善不甚明顯(待發(fā)表資料)。可見,用MCAO模型不利于研究后適應(yīng)的保護作用。

    2.2永久性閉塞雙側(cè)椎動脈+臨時夾閉雙側(cè)頸總動脈 該方法又稱4根血管阻塞法,既永久性閉塞雙側(cè)椎動脈+臨時夾閉雙側(cè)頸總動脈,由于阻斷和再灌注的時間不同,即使循環(huán)次數(shù)相同,仍然出現(xiàn)了明顯不同的保護作用[7]。由于快速后適應(yīng)的時間窗非常短暫,僅僅是再灌注后數(shù)秒到數(shù)分鐘的時間,對后適應(yīng)的臨床研究限制很大,因此一些學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向再通時間較長的延遲后適應(yīng)。在4根血管法制作Wistar大鼠腦缺血模型中,2 d后海馬神經(jīng)元死亡減少了89.9%[8],但由于實施后適應(yīng)的時機與臨床腦缺血治療的“時間窗”有較大差距,使得延遲后適應(yīng)對全腦缺血的保護效果有待明確。

    2.3遠程缺血后適應(yīng) 遠距離后適應(yīng)概念是指在缺血后再灌注損傷時給予不同器官短暫的非致死性缺血和再灌注損傷,稱為遠程缺血后適應(yīng)(remote ischemic postconditioning)。由Kerendi等[9]于2005年首次提出,證明阻斷腎動脈5 min、再灌注1 min之后進行大鼠左冠狀動脈再灌注,相對于對照組可以減少50%梗死面積。反復(fù)阻斷豬的四肢血流實施后適應(yīng),在豬的冠狀動脈模型中也得到相似結(jié)論[10]。李樹清等[1]用光化學(xué)誘導(dǎo)樹鼩(一種低等靈長類)局灶性腦缺血后4 h夾閉缺血側(cè)頸總動脈(5 min循環(huán)3次)可使腦缺血72h時海馬CA1區(qū)rCBF明顯增多,達到正常值的56%,且梗塞面積明顯縮小[1,8],從而證明夾閉遠離缺血部位的頸總動脈有助于改善海馬CA1區(qū)的血液供應(yīng);同時提出多次短暫閉塞動物的頸總動脈可延長腦缺血治療“時間窗”的觀點。隨后,Ren等[11]將大鼠左側(cè)大腦中動脈永久閉塞同時夾閉雙側(cè)頸總動脈30 min后放開,開始快速遠程后適應(yīng),發(fā)現(xiàn)梗塞面積減少了67%;在3 h開始的延遲遠程后適應(yīng),梗塞面積也減少了43%。從而證實遠程缺血后適應(yīng)能夠減輕局灶腦缺血的損傷。目前,遠程缺血后適應(yīng)的腦保護作用研究很少,由于遠程缺血后適應(yīng)可以通過對肢體等不重要部位進行干預(yù),從而達到對重要器官的保護,具有較好的臨床應(yīng)用前景。

    2.4低溫后適應(yīng) 1995年Colbourne等[12]研究發(fā)現(xiàn)腦缺血后低溫處理具有長期的保護作用,這種保護作用依賴于延遲低溫后處理開始的時間及低溫的程度。近年研究認為于腦缺血前、缺血過程中或缺血后早期開始亞低溫治療,可明顯減輕因缺血所致的腦損傷,28-33 ℃的亞低溫具有確切的神經(jīng)保護作用。最近,我室采用樹鼩腦缺血模型,于缺血6 h時實施局部恒溫控溫裝置使腦溫降低并維持亞低溫(31-32 ℃)狀態(tài)1 h,結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞低溫后適應(yīng)組海馬CA1區(qū)24 h時神經(jīng)元壞死減少,與超微結(jié)構(gòu)觀察結(jié)果一致,認為低溫后適應(yīng)具有腦保護作用,并首次提出亞低溫后適應(yīng)的概念[13]。

    2.5缺氧后適應(yīng) 體外細胞研究主要是將分離出來的動物大腦皮質(zhì)用木瓜蛋白酶分解、研磨弄碎后放在供細胞生存的培養(yǎng)皿上,當(dāng)用磷酸鹽緩沖鹽溶液添加0.5% CaCl2和1.0 mmol/L MgCl2洗滌后,將裝有洗滌細胞的培養(yǎng)皿放入缺氧室(85%N2,5%H2,10%CO2,35 ℃)內(nèi)一段時間,引起氧、葡萄糖缺失(oxygen glucose deprivation,OGD)。OGD恢復(fù)則是將細胞從缺氧室中移到氧含量正常的培養(yǎng)皿中。當(dāng)使用OGD作為后適應(yīng)體外模型的一個起點,使皮層細胞遭受120 min的OGD后,恢復(fù)10 min,接著10 min OGD,結(jié)果顯著減少了細胞死亡[3]。而薄片培養(yǎng)30 min OGD后,發(fā)現(xiàn)可以減少細胞損傷接近40%[14]。由此我們知道后適應(yīng)開始時間不同及持續(xù)時間不同,神經(jīng)元保護作用也所不同。

    2.6藥物后適應(yīng) 藥物后適應(yīng)(pharmacologic postconditioning)[15]是在心肌缺血預(yù)適應(yīng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,是指通過藥物激發(fā)或模擬機體自身內(nèi)源性保護物質(zhì)而呈現(xiàn)心臟保護作用?,F(xiàn)已有多種藥物后適應(yīng)可對心臟產(chǎn)生保護作用,而對腦的保護作用卻研究甚少。Lee等[16]于2008年使用揮發(fā)性麻醉劑異氟醚,研究了藥物后適應(yīng)對腦的保護作用。研究者將腦缺血SD大鼠的大腦切片制成離體模型,以體外OGD 15 min為后適應(yīng)起點,當(dāng)異氟醚濃度為2%時,神經(jīng)元損傷減輕;當(dāng)異氟醚濃度為2.5%時,保護作用消失。異氟醚作用開始時間及濃度影響了對腦的保護作用。最近的研究表明使用七氟烷進行后適應(yīng)操作,可以減小腦梗塞體積,提高大鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力[17]。

    3 腦缺血后適應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

    研究顯示,腦缺血時由于自由基大量產(chǎn)生,興奮性氨基酸積聚以及Ca2+超載均可出現(xiàn)細胞信號通路所介導(dǎo)的細胞損傷,包括細胞外MAPK、細胞膜KATP、細胞內(nèi)Akt及PKC通路,當(dāng)PI3K/Akt通路受到抑制將直接導(dǎo)致糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)及β-catenin降解,caspases激活,凋亡形成。由于后適應(yīng)的基本原理在于改善局部腦血流,同時通過機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的相互作用,調(diào)節(jié)細胞局部微環(huán)境而發(fā)揮保護作用,但有關(guān)后適應(yīng)的更詳盡的調(diào)節(jié)機制仍有待進一步探索。下文簡要總結(jié)近年來缺血后適應(yīng)腦保護的Akt、PI3K、MAPK、PKC、KATP等可能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

    3.1Akt信號通路 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是體內(nèi)最為重要的細胞生存激酶途徑之一。研究表明,后適應(yīng)的神經(jīng)保護作用是因為PI3K/Akt通路的活化[17,18]。Akt是PI3K最重要的下游底物,Akt磷酸化是PI3K活化的直接結(jié)果[19],當(dāng)使用渥曼青霉素,一種選擇性PI3K抑制劑,可以抑制PI3K增加,可以使后適應(yīng)的保護作用減弱[17,18]。Pignataro等[3]發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)的神經(jīng)保護效應(yīng)至少部分與Akt活性有關(guān)。之后,用Western blotting證實后適應(yīng)增強了Akt磷酸化水平,并使用體外激酶含量測定了Akt的活性,發(fā)現(xiàn)后適應(yīng)能使Akt的活性增強[20,21]。當(dāng)使用PI3K的抑制劑LY294002,后適應(yīng)保護作用消失[21],且LY294002抑制了后適應(yīng)大鼠腦Akt活性得到證實[20]。Akt活性由Akt通路上的許多分子進行調(diào)控,其中包括GSK3β。當(dāng)GSK3β去磷酸化時,其活性會增強并導(dǎo)致β-catenin磷酸化,引起β-catenin降解,最終凋亡形成[2]。后適應(yīng)限制磷酸化GSK3β增加,而且對神經(jīng)元的保護而言,高磷酸化的GSK3β并沒有起到作用[20]。腦梗死時,有活性的β-catenin減少,但后適應(yīng)沒有減輕這種不利因素,可以說在后適應(yīng)保護作用中起關(guān)鍵作用的是Akt通路。我室湯諹等[22]的研究證實:PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化在缺血后適應(yīng)保護海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的機制中可能起著重要作用。由于Akt的活化需Ser-473與Thr-308位點的雙磷酸化,Akt-Thr-308活化決定了PI3K/Akt途徑的激活。并首次觀察到缺血后適應(yīng)組Akt- Thr-308的活化呈現(xiàn)持續(xù)、逐漸增強狀態(tài)。

    3.2MAPK通路 MAPK通路與缺血損傷以及神經(jīng)元存活關(guān)系緊密[23],它包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)、p38、Jun氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)通路。當(dāng)JNK活化時腦缺血損傷加重[24],再灌注后p-JNK短暫增加,JNK通過增加凋亡觸發(fā)因子的活性,加速凋亡形成。Bcl-2相關(guān)死亡蛋白(Bcl-2-associated death protein,BAD)是Akt的重要下游靶點,JNK途徑與BAD的活化有關(guān)。BAD是PI3K/Akt介導(dǎo)的生存信號途徑與JNK死亡信號途徑的一個整合檢查點,在腦缺血后的缺血中心周圍區(qū)域BAD決定了細胞的命運。后適應(yīng)抑制了JNK磷酸化,JNK和P38受到抑制時,可以阻止凋亡形成[23]。通常,腦缺血后細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化作用(ERK1/2 phosphorylation ,p-ERK1/2)水平上升,但增加的p-ERK1/2是否具有保護作用,仍然是目前爭論的焦點。有活性的ERK1/2有利于細胞因子、氧自由基及其它炎癥因子產(chǎn)生,這會加重缺血損傷;而且有利于外源性生長因子和雌激素產(chǎn)生,則對神經(jīng)元起保護作用。有學(xué)者認為腦卒中損傷與p-ERK1/2增加有關(guān)[25],后適應(yīng)增強p-ERK1/2[3],Gao等[20]證實p-ERK1/2在腦卒中1-24 h增加,后適應(yīng)降低了半暗區(qū)中p-ERK1/2的水平,抑制ERK1/2的活性從而起到保護作用。

    3.3PKC通路 PKC通路是另一個與腦卒中引起凋亡有關(guān)的通路。PKC通路包括δ蛋白激酶C(δ protein kinase C,δPKC)和ε蛋白激酶C(ε protein kinase C,εPKC)。δPKC和εPKC都是PKC家族的同工酶。當(dāng)δPKC分裂或膜轉(zhuǎn)位時,δPKC活性增加,加快了神經(jīng)元死亡[26]。δPKC有助于凋亡形成而εPKC抑制凋亡形成[27],εPKC促進了神經(jīng)元存活[26]。后適應(yīng)阻止了腦缺血1h后缺血半暗區(qū)內(nèi)δPKC分裂水平上升(δPKC分裂水平代表δPKC活性),減少了有害效應(yīng);后適應(yīng)還增加磷酸化δ蛋白激酶C(phosphorylated δPKC,Thr 505;p-δPKC)蛋白水平,加強了εPKC的有益作用[20]。

    3.4KATP通道 εPKC可以激活KATP通道,引起神經(jīng)保護。細胞內(nèi)有2種ATP敏感性鉀離子通道,1種位于肌漿,1種位于線粒體。有學(xué)者利用非選擇性KATP通道阻滯劑格列本脲可以使后適應(yīng)保護作用消失[28],也有用5-羥基癸酸(5- hydroxydecanoic acid,5HD)使二氮嗪的后適應(yīng)保護作用消失[29],從而認為 KATP通道與后適應(yīng)保護機制有關(guān)[16],后適應(yīng)對線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel,mitoKATP)的開放有益[28]。

    3.5機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 通過后適應(yīng)對血栓形成腦缺血與MCAO腦缺血實施效果的比較,證明夾閉遠離缺血部位的頸總動脈有助于改善腦血栓形成動物海馬CA1區(qū)的血液供應(yīng),其PC的機制可能包括“機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”和體內(nèi)血液重新分布兩方面。前者可能與夾閉血管及開夾時血流沖擊所產(chǎn)生的機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān);后者則由于腹腔內(nèi)臟與腦血管α-受體分布不同,以及夾閉頸動脈引起減壓反射的加壓效應(yīng)的結(jié)果[1]。

    4 結(jié)語

    腦缺血后適應(yīng)的實驗研究方法各有特點,無論夾閉雙側(cè)還是單側(cè)頸總動脈,最后都得到了腦保護作用[5]。循環(huán)次數(shù)、阻斷持續(xù)時間不同,對腦的保護作用也不同,而且,快速后適應(yīng)的腦保護作用與循環(huán)次數(shù)、每個循環(huán)中缺血與再通持續(xù)的時間以及后適應(yīng)開始的時間息息相關(guān)[6]。值得一提的是,我室首創(chuàng)的光化學(xué)誘導(dǎo)局灶腦缺血模型,由于不需開顱,避免了開顱手術(shù)閉塞腦血管后對腦組織的機械損傷,梗死部位及范圍可以通過光照強度和光敏劑濃度控制,重復(fù)性好,能較好地模擬人類缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展過程,是一個較為理想的腦缺血后適應(yīng)模型。腦缺血后適應(yīng)的機制目前尚不清楚,其保護機制與Akt信號通路、MAPK通路、PKC通路、KATP通道、機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用有關(guān),最終減少凋亡形成,保護缺血腦組織。

    [1]李樹清,羅海蕓.缺血后適應(yīng)對樹鼩海馬CA1區(qū)腦血流及星形膠質(zhì)細胞活化的影響及可能機制[J].中國病理生理雜志,2008,24(6):1090-1095.

    [2]Zhao H,Sapolsky RM,Steinberg GK.Interrupting reperfusion as a stroke therapy: ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats[J].J Cereb Blood Flow Metab,2006,26(9):1114-1121.

    [3]Pignataro G,Meller R,Inoue K,et al.Invivoandinvitrocharacterization of a novel neuroprotective strategy for stroke: ischemic postconditioning[J].J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(2):232-241.

    [4]Pérez-Pinzón MA.Neuroprotective effects of ischemic preconditioning in brain mitochondria following cerebral ischemia[J].J Bioenerg Biomembr,2004,36(4):323-327.

    [5]Ren C,Gao X,Niu G,et al.Delayed postconditioning protects against focal ischemic brain injury in rats[J].PLoS One,2008,3(12):e3851.

    [6]Gao X,Ren C,Zhao H.Protective effects of ischemic postconditioning compared with gradual reperfusion or preconditioning[J].J Neurosci Res,2008,86(11):2505-2511.

    [7]Wang JY,Shen J,Gao Q,et al.Ischemic postconditioning protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats[J].Stroke,2008,39(3):983-990.

    [8]Danielisová V,Némethová M,Gottlieb M,et al.The changes in endogenous antioxidant enzyme activity after postconditioning[J].Cell Mol Neurobiol,2006,26(7-8):1181-1191.

    [9]Kerendi F,Kin H,Halkos ME,et al.Remote postconditioning.Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors[J].Basic Res Cardiol,2005,100(5):404-412.

    [10]Andreka G,Vertesaljai M,Szantho G,et al.Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs[J].Heart,2007,93(6):749-752.

    [11]Ren C,Yan Z,Wei D,et al.Limb remote ischemic postconditioning protects against focal ischemia in rats[J].Brain Res,2009,1288:88-94.

    [12]Colbourne F,Corbett D.Delayed postischemic hypothermia:a six month survival study using behaviora and histological assessments of neuroprotection[J].J Neurosci,1995,15(11): 7250-7260.

    [13]李 飛,李樹清.亞低溫后適應(yīng)對樹鼩局部腦缺血海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的保護機制[J].中國病理生理雜志,2009,25(2):236-240.

    [14]Scartabelli T,Gerace E,Landucci E,et al.Neuroprotection by group I mGlu receptors in a rat hippocampal slice model of cerebral ischemia is associated with the PI3K-Akt signaling pathway: a novel postconditioning strategy?[J].Neuropharmacology,2008,55(3):509-516.

    [15]Tsang A,Hausenloy DJ,Mocanu MM,et al.Postconditioning: a form of “modified reperfusion” protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway[J].Circ Res,2004,95(3):230-232.

    [16]Lee JJ,Li L,Jung HH,et al.Postconditioning with isoflurane reduced ischemia-induced brain injury in rats[J].Anesthesiology,2008,108(6):1055-1062.

    [17]Wang JK,Yu LN,Zhang FJ,et al.Postconditioning with sevoflurane protects against focal cerebral ischemia and reperfusion injury via PI3K/Akt pathway[J].Brain Res,2010,1357:142-151.

    [18]Wang HY,Wang GL,Yu YH,et al.The role of phosphoinositide-3-kinase/Akt pathway in propofol-induced postconditioning against focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats[J].Brain Res,2009,1297:177-184.

    [19]Fresno Vara JA,Casado E,de Castro J,et al.PI3K/Akt signalling pathway and cancer[J].Cancer Treat Rev,2004,30(2):193-204.

    [20]Gao X,Zhang H,Takahashi T,et al.The Akt signaling pathway contributes to postconditioning’s protection against stroke; the protection is associated with the MAPK and PKC pathways[J].J Neurochem,2008,105(3):943-955.

    [21]Yuan Y,Guo Q,Ye Z,et al.Ischemic postconditioning protects brain from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis through PI3K-Akt pathway[J].Brain Res,2011,1367:85-93.

    [22]湯 諹,李樹清.PI-3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在樹鼩腦缺血及后適應(yīng)中的機制研究[J].生理學(xué)報,2008,60(Suppl 2):79.

    [23]Sawe N,Steinberg G,Zhao H.Dual roles of the MAPK/ERK1/2 cell signaling pathway after stroke[J].J Neurosci Res,2008,86(8):1659-1669.

    [24]Kamada H,Nito C,Endo H,et al.Bad as a converging signaling molecule between survival PI3-K/Akt and death JNK in neurons after transient focal cerebral ischemia in rats[J].J Cereb Blood Flow Metab,2007,27(3):521-533.

    [25]Xu Y,Zhang W,Klaus J,et al.Role of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in estradiol-mediated neuroprotection[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(39):14489-14494.

    [26]Shimohata T,Zhao H,Steinberg GK.εPKC may contribute to the protective effect of hypothermia in a rat focal cerebral ischemia model[J].Stroke,2007,38(2):375-380.

    [27]Brodie C,Blumberg PM.Regulation of cell apoptosis by protein kinase c δ[J].Apoptosis,2003,8(1):19-27.

    [28]Yang XM,Proctor JB,Cui L,et a1.Multiple,brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(5):1103-1110.

    [29]Robin E,Simerabet M,Hassoun SM,et al.Postconditioning in focal cerebral ischemia: role of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel[J].Brain Res,2011,1375:137-146.

    Progressinbrainprotectionwithischemicpostconditioning

    ZHANG Chuan-rao,LI Shu-qing
    (DepartmentofPathophysiology,KunmingMedicalCollege,Kunimng650500,China.E-mail:shuqing591@hotmail.com)

    Cerebrocardiovascular diseases and stroke are serious threat to human health.More attentions focus on cerebral ischemia and the publications suggest that ischemic preconditioning prevents ischemic myocardium from ischemia/reperfusion injury,soon followed by preconditioning against cerebral ischemic injury.However,in clinical management,ischemia is often unpredictable.In recent years,researchers found that ischemic postconditioning and ischemic preconditioning obtained the similar effects on brain protection after cerebral ischemia.The endogenous protective mechanisms play a key role in protecting against brain ischemic injury.As a novel manner to protect against brain injury,postconditioning attenuates the infarct volume following brain ischemia/reperfusion and prompts the neurological recovery by prolonging the therapeutic time window.This article reviews the processes of ischemic,hypoxia,hypothermia and pharmacologic postconditioning,and the possible brain protection mechanisms activated by the signal transduction of serine/threonine kinase (Akt),phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K),mitogen-activated protein kinase (MAPK),protein kinase C (PKC),and ATP-sensitive potassium channel (KATP) pathways.

    Brain ischemia; Postconditioning; Brain protection

    1000-4718(2011)05-1025-05

    R743.1; R363.2

    A

    10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.038

    2010-11-01

    2011-03-09

    國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30660056;No.30971171);教育部博士點專項科研基金資助項目(No.20050678008)

    △通訊作者 Tel:0871-6670817; E-mail: shuqing591@hotmail.com

    猜你喜歡
    信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腦缺血磷酸化
    Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在瘢痕疙瘩形成中的作用機制研究
    ITSN1蛋白磷酸化的研究進展
    原花青素對腦缺血再灌注損傷后腸道功能的保護作用
    血必凈對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用及其機制
    MAPK抑制因子對HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
    細胞外組蛋白與腦缺血再灌注損傷關(guān)系的初探
    HGF/c—Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用
    組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
    鈣敏感受體及其與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)系
    As2O3聯(lián)用華蟾素對K562細胞Bcr-Abl磷酸化的影響
    亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲av电影在线进入| 欧美精品一区二区大全| 国产男人的电影天堂91| 丝袜脚勾引网站| 精品亚洲成国产av| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久这里只有精品19| 一级毛片精品| 乱人伦中国视频| 捣出白浆h1v1| 免费在线观看黄色视频的| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 婷婷色av中文字幕| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲人成电影免费在线| 精品高清国产在线一区| 男女午夜视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产成人精品在线电影| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 宅男免费午夜| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲av电影在线进入| 99国产综合亚洲精品| 性色av乱码一区二区三区2| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美精品一区二区免费开放| 99久久精品国产亚洲精品| 黄色毛片三级朝国网站| 男女午夜视频在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 成年女人毛片免费观看观看9 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久国产亚洲av麻豆专区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 捣出白浆h1v1| 99热网站在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| av在线老鸭窝| 久久久久久久久久久久大奶| 成人三级做爰电影| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩欧美一区视频在线观看| 91国产中文字幕| 青青草视频在线视频观看| 麻豆乱淫一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日本wwww免费看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久99一区二区三区| av网站在线播放免费| 女性被躁到高潮视频| 美女中出高潮动态图| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 午夜激情久久久久久久| 日韩一区二区三区影片| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 一进一出抽搐动态| 黄色怎么调成土黄色| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 人妻一区二区av| 国产黄频视频在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲七黄色美女视频| 午夜激情久久久久久久| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲精品一二三| 18在线观看网站| 国产一区二区 视频在线| 日韩一区二区三区影片| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲精品国产区一区二| 日本av手机在线免费观看| 9191精品国产免费久久| netflix在线观看网站| 99国产精品一区二区三区| 久久久久久人人人人人| 国产xxxxx性猛交| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美精品一区二区大全| 欧美另类亚洲清纯唯美| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 午夜福利视频精品| 久久性视频一级片| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| av国产精品久久久久影院| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 搡老岳熟女国产| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 午夜福利免费观看在线| 免费看十八禁软件| 久久香蕉激情| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 18禁观看日本| 国产欧美亚洲国产| 国产成人精品无人区| 亚洲精华国产精华精| 另类精品久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久99热这里只频精品6学生| 电影成人av| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 69精品国产乱码久久久| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 黄片小视频在线播放| 欧美黑人精品巨大| 国产主播在线观看一区二区| 99国产综合亚洲精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| av福利片在线| 午夜精品久久久久久毛片777| 桃花免费在线播放| 国产精品亚洲av一区麻豆| 男人操女人黄网站| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美一级毛片孕妇| 久久青草综合色| 亚洲专区国产一区二区| 悠悠久久av| 欧美97在线视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 在线永久观看黄色视频| 久久av网站| 亚洲国产日韩一区二区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日韩电影二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 成年av动漫网址| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久中文看片网| 午夜福利免费观看在线| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 成年人黄色毛片网站| 十分钟在线观看高清视频www| 国产成人av教育| 精品久久蜜臀av无| 午夜成年电影在线免费观看| 9色porny在线观看| 看免费av毛片| 在线观看舔阴道视频| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产亚洲一区二区精品| 丝瓜视频免费看黄片| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 日韩大码丰满熟妇| 香蕉国产在线看| 777米奇影视久久| 久久青草综合色| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 女警被强在线播放| 一区二区av电影网| 欧美黄色淫秽网站| 一区二区三区精品91| 日韩视频在线欧美| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲人成电影观看| 国产精品免费大片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 青春草视频在线免费观看| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国产麻豆69| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 久久精品国产综合久久久| 999久久久精品免费观看国产| 高清欧美精品videossex| 亚洲 欧美一区二区三区| 视频在线观看一区二区三区| 色婷婷av一区二区三区视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 日韩中文字幕欧美一区二区| 考比视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| videosex国产| av欧美777| 亚洲,欧美精品.| 香蕉丝袜av| 永久免费av网站大全| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 制服人妻中文乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲第一av免费看| 九色亚洲精品在线播放| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 美女主播在线视频| 亚洲人成电影观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 免费av中文字幕在线| 无限看片的www在线观看| 久久人人爽人人片av| av在线app专区| 亚洲久久久国产精品| 1024视频免费在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久午夜综合久久蜜桃| 男男h啪啪无遮挡| 自线自在国产av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 午夜精品久久久久久毛片777| 9191精品国产免费久久| 国产在线视频一区二区| 国产高清videossex| 亚洲伊人色综图| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产淫语在线视频| 中文字幕制服av| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品自拍成人| 91大片在线观看| 超碰97精品在线观看| 蜜桃国产av成人99| 久久av网站| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久9热在线精品视频| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久久久久国产电影| 99re6热这里在线精品视频| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品免费大片| 色老头精品视频在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲精品第二区| 亚洲视频免费观看视频| 午夜激情久久久久久久| 一个人免费看片子| 日本vs欧美在线观看视频| 久久人人爽人人片av| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 脱女人内裤的视频| 国产不卡av网站在线观看| 在线av久久热| 久久久久久久大尺度免费视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产成+人综合+亚洲专区| 91精品三级在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| av在线老鸭窝| 亚洲av男天堂| 久久精品国产a三级三级三级| 国产黄频视频在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 男女之事视频高清在线观看| 99九九在线精品视频| 亚洲国产精品999| 中文字幕色久视频| 亚洲伊人色综图| tocl精华| 在线观看www视频免费| 国产免费福利视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| 久久久国产精品麻豆| 国产高清国产精品国产三级| 两个人免费观看高清视频| 日韩大片免费观看网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| av有码第一页| 91老司机精品| 国产91精品成人一区二区三区 | 青春草亚洲视频在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 69精品国产乱码久久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 嫁个100分男人电影在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 美女主播在线视频| 国产一级毛片在线| 后天国语完整版免费观看| 午夜激情av网站| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲av美国av| 午夜成年电影在线免费观看| h视频一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲人成电影观看| 亚洲熟女毛片儿| 99国产精品一区二区蜜桃av | 一区二区三区四区激情视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 成年动漫av网址| 最新在线观看一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 国产麻豆69| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产熟女午夜一区二区三区| 在线观看www视频免费| 1024视频免费在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久中文字幕一级| 91精品伊人久久大香线蕉| 日本黄色日本黄色录像| 精品国内亚洲2022精品成人 | 日韩一区二区三区影片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 又大又爽又粗| 国产亚洲一区二区精品| 欧美精品一区二区免费开放| 老汉色∧v一级毛片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美精品亚洲一区二区| 电影成人av| 欧美激情久久久久久爽电影 | 色综合欧美亚洲国产小说| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 热99re8久久精品国产| 少妇粗大呻吟视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 十八禁高潮呻吟视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 欧美日韩黄片免| 大香蕉久久成人网| 超碰97精品在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| a级毛片在线看网站| 下体分泌物呈黄色| 中亚洲国语对白在线视频| 在线 av 中文字幕| 久久免费观看电影| 一级黄色大片毛片| 91国产中文字幕| 一区二区三区激情视频| 后天国语完整版免费观看| 妹子高潮喷水视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 男人舔女人的私密视频| 日本vs欧美在线观看视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久这里只有精品19| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产成人免费观看mmmm| 在线观看一区二区三区激情| 成人三级做爰电影| 少妇被粗大的猛进出69影院| 两个人看的免费小视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 国产在线视频一区二区| 精品高清国产在线一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲国产欧美网| 国产男女超爽视频在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲精品在线美女| 亚洲人成电影免费在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费不卡黄色视频| 免费黄频网站在线观看国产| 午夜激情久久久久久久| 久久毛片免费看一区二区三区| svipshipincom国产片| 两个人免费观看高清视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 深夜精品福利| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产精品九九99| 国产1区2区3区精品| av有码第一页| 人妻人人澡人人爽人人| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产一级毛片在线| 亚洲国产av影院在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 在线av久久热| 午夜免费观看性视频| 国产高清videossex| 免费在线观看完整版高清| 久久综合国产亚洲精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 午夜免费鲁丝| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产成人精品久久二区二区91| 老司机在亚洲福利影院| 国产黄频视频在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲avbb在线观看| 丁香六月天网| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 窝窝影院91人妻| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日韩视频在线欧美| 777米奇影视久久| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产国语露脸激情在线看| 成人av一区二区三区在线看 | 91精品伊人久久大香线蕉| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 9色porny在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| 成人三级做爰电影| 免费黄频网站在线观看国产| 国产一区二区在线观看av| 手机成人av网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 午夜日韩欧美国产| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲国产精品一区三区| 久久中文看片网| 久久久久精品国产欧美久久久 | 99国产精品一区二区蜜桃av | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 又黄又粗又硬又大视频| 美女高潮到喷水免费观看| 久久综合国产亚洲精品| 午夜福利一区二区在线看| av又黄又爽大尺度在线免费看| av天堂在线播放| 99精品久久久久人妻精品| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产有黄有色有爽视频| 我要看黄色一级片免费的| 美女大奶头黄色视频| 九色亚洲精品在线播放| 免费看十八禁软件| 亚洲全国av大片| 久久久久视频综合| 热99久久久久精品小说推荐| 丁香六月欧美| 最近最新中文字幕大全免费视频| 激情视频va一区二区三区| 欧美日韩一级在线毛片| 少妇精品久久久久久久| 国产高清国产精品国产三级| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 日韩中文字幕视频在线看片| 另类亚洲欧美激情| 久久影院123| 国产精品久久久人人做人人爽| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 两个人看的免费小视频| 99久久人妻综合| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久国产精品影院| av网站免费在线观看视频| 美女国产高潮福利片在线看| 久久免费观看电影| 韩国高清视频一区二区三区| 国产av又大| 韩国高清视频一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品久久久久成人av| 视频区欧美日本亚洲| 脱女人内裤的视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 久久影院123| 90打野战视频偷拍视频| 水蜜桃什么品种好| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 涩涩av久久男人的天堂| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机影院毛片| 九色亚洲精品在线播放| bbb黄色大片| 美女午夜性视频免费| 精品一区二区三区av网在线观看 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 99国产精品一区二区三区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 十八禁高潮呻吟视频| 欧美另类一区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产1区2区3区精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品久久久久久精品古装| 99久久精品国产亚洲精品| 国产精品久久久人人做人人爽| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 一级毛片电影观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 水蜜桃什么品种好| 热99re8久久精品国产| 久久亚洲精品不卡| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美激情久久久久久爽电影 | 99国产精品99久久久久| 老鸭窝网址在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 777米奇影视久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99国产精品一区二区三区| 两性夫妻黄色片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久国产精品人妻蜜桃| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲第一青青草原| 亚洲欧美清纯卡通| 国产一区二区三区av在线| 午夜影院在线不卡| av国产精品久久久久影院| 亚洲一码二码三码区别大吗| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 婷婷丁香在线五月| 大香蕉久久网| 九色亚洲精品在线播放| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美午夜高清在线| 久久精品国产综合久久久| 免费高清在线观看视频在线观看| 丝袜喷水一区| 久久青草综合色| 亚洲黑人精品在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 正在播放国产对白刺激| 亚洲九九香蕉| 韩国高清视频一区二区三区| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 一二三四在线观看免费中文在| 久久这里只有精品19| 亚洲精品一二三| 亚洲中文日韩欧美视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| a 毛片基地| 久久九九热精品免费| 韩国精品一区二区三区| 国产精品 欧美亚洲| 成人免费观看视频高清| 国产亚洲av高清不卡| 欧美黄色淫秽网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 不卡一级毛片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 美女高潮到喷水免费观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 99热网站在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| 午夜激情av网站| 少妇人妻久久综合中文| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 18禁国产床啪视频网站| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美日韩视频精品一区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 9191精品国产免费久久| 两性夫妻黄色片| 精品一品国产午夜福利视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲国产看品久久| 精品国产国语对白av| 亚洲美女黄色视频免费看| avwww免费| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲美女黄色视频免费看| av欧美777| 咕卡用的链子| 国产欧美日韩一区二区精品| 两个人免费观看高清视频| 亚洲精品国产av成人精品| av福利片在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 老司机影院成人| 热99re8久久精品国产| 久久av网站| a 毛片基地| 在线av久久热| av有码第一页| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品免费大片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产高清videossex| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲伊人色综图|