Pristane誘導(dǎo)狼瘡鼠模型

王卓龍 李夢(mèng)濤 曾小峰 （中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京 100032）

Pristane誘導(dǎo)狼瘡鼠模型

王卓龍 李夢(mèng)濤 曾小峰 （中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京 100032）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及全身多系統(tǒng)器官組織的自身免疫性疾病,血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體,目前病因、發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚。合適的動(dòng)物模型有助于對(duì)其進(jìn)行研究。SLE動(dòng)物模型分為自發(fā)性模型和誘導(dǎo)性模型。自發(fā)性狼瘡小鼠要求小鼠嚴(yán)格傳代,側(cè)重研究遺傳因素對(duì)SLE發(fā)病的影響。誘導(dǎo)性狼瘡小鼠模型是指應(yīng)用誘導(dǎo)劑使小鼠出現(xiàn)類似人類SLE病變表現(xiàn)的動(dòng)物模型,主要用于研究環(huán)境因素對(duì)SLE發(fā)病的影響。

Pristane化學(xué)名是2,6,10,14-四甲基十五烷（2,6,10,14-tetramethylpentadecane,TMPD）。自從SatohM等1995年發(fā)現(xiàn)給非自發(fā)性免疫鼠BALB/c ByJ鼠一次性腹腔注射Pristane 0.5m l可成功誘導(dǎo)小鼠狼瘡以來(lái),該方法已成為誘導(dǎo)狼瘡小鼠模型最常用方法[1,2]。本文就Pristane誘導(dǎo)狼瘡小鼠模型綜述如下。

1 Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡模型表現(xiàn)

包括免疫復(fù)合物型腎炎、關(guān)節(jié)炎、血管炎、血清中多種自身抗體等[2-4]。

腎小球腎炎 經(jīng)Pristane誘導(dǎo)后大多數(shù)BALB/c鼠、SJL/J鼠均出現(xiàn)蛋白尿,嚴(yán)重程度不等,1+～4+。在注射Pristane后6個(gè)月的腎臟病理檢查見(jiàn)免疫復(fù)合物型腎小球腎炎,光鏡下表現(xiàn)為節(jié)段性或彌漫性增殖性腎小球腎炎,可見(jiàn)輕、中度單核細(xì)胞侵潤(rùn),系膜基質(zhì)和系膜細(xì)胞增生,上皮和內(nèi)皮細(xì)胞增生,毛細(xì)血管袢銀耳環(huán)征,電子顯微鏡可發(fā)現(xiàn)上皮下和系膜區(qū)出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積。免疫熒光鏡檢查發(fā)現(xiàn)IgM、IgG、C3在系膜區(qū)和系膜毛細(xì)血管分布,符合狼瘡腎炎分類標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型改變[2,3]。Pristane誘導(dǎo)C57BL/10鼠腎損害較輕,為系膜增殖型（Ⅱ型）[4]。

關(guān)節(jié)炎 可見(jiàn)于Pristane誘導(dǎo)后大多數(shù)BALB/c鼠,表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞增生,關(guān)節(jié)邊緣侵襲破壞[3,5]。人類SLE的關(guān)節(jié)炎為非侵襲破壞性,雖然少部分可出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵襲破壞,但被認(rèn)為是重疊綜合征（SLE和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重疊）,因此Pristane誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎類似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

血管炎 見(jiàn)于全部C57BL/10鼠,為肺臟病理見(jiàn)局灶出血,毛細(xì)血管炎伴有血管周?chē)奘杉?xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞侵潤(rùn),電鏡下見(jiàn)肺泡上皮損傷,但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積[4]。

異位淋巴組織 腹腔注射Pristane后廣泛腹膜、脾臟、肝臟出現(xiàn)脂肪肉芽腫（Lipogranuloma）,病理檢查見(jiàn)單核吞噬細(xì)胞吞噬Pristane油滴,T、B淋巴細(xì)胞增殖聚集[3,4,6]。

自身抗體 血中丙種球蛋白增高,為多克隆性,并出現(xiàn)多種自身抗體,包括抗dsDNA抗體、抗 ss-DNA抗體、抗 RNP/Sm抗體、抗Su抗體、抗核糖體P抗體、抗組蛋白抗體。盡管部分小鼠可誘導(dǎo)出抗Ⅱ型膠原抗體和類風(fēng)濕因子但其滴度低,而與SLE相關(guān)的自身抗體（如抗 RNP/Sm、dsDNA、ssDNA、染色質(zhì)、Su、核糖體P抗原抗體）的滴度高[1-7]。

IgM型抗體出現(xiàn)時(shí)間較早,在給小鼠注射Pristane后2周即可出現(xiàn),至3個(gè)月6/11出現(xiàn)IgM型抗ss-DNA抗體,4/11出現(xiàn)IgM型抗組蛋白抗體;IgG型抗體出現(xiàn)較晚,在注射Pristane后2～3個(gè)月,5/11出現(xiàn)IgG型抗Su抗體,至6個(gè)月7/11出現(xiàn)IgG型抗RNP/Sm抗體[2]。而IgG型抗dsDNA抗體常出現(xiàn)更晚。注射Pristane后BALB/c鼠在6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體,但至第8個(gè)月BALB/c An（IL-6+/+）鼠38%（10/26）出現(xiàn)抗dsDNA抗體強(qiáng)陽(yáng)性[8]。

細(xì)胞因子 外周血IFN-α水平升高,ISGs（Type I interferon-stimulated genes）如 MX-1、IRF7、ISG15 和IP10表達(dá)上調(diào)[9,10]。

2 造模影響因素

Satoh M使用Pristane誘導(dǎo)BALB/cByJ、BALB.K、SJL/J、A.SW 、B10.S 、C57BL/10、C57BL/6J、B6H2k、B6CH2bm12、DBA/1、DBA/2 小鼠,發(fā)現(xiàn)近交系不同品系小鼠均可誘導(dǎo)產(chǎn)生SLE特異性抗體,但不同品系小鼠誘導(dǎo)出抗體機(jī)率和滴度有差異,抗體種類受H2連鎖和非H2基因影響[7]。BALB/cByJ、DBA/1、A.SW、C57Bl/6J均可產(chǎn)生抗Su、抗RNP/Sm 抗體（靶抗原為主要為U1RNP）、抗dsDNA抗體、抗ssDNA抗體、抗組蛋白抗體 ,而A.SW、C57Bl/6J、SJL/J 鼠可產(chǎn)生抗核糖體P抗體（靶抗原為P0,P1,P2）。雌性鼠易誘導(dǎo)出狼瘡樣病變[11]。雖然Pristane誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)狼瘡樣表現(xiàn)不需要特殊喂養(yǎng)環(huán)境[7],但微生物可能為協(xié)同刺激因素,因Pristane誘導(dǎo)狼瘡小鼠產(chǎn)生的IgG型自身抗體水平在屏蔽環(huán)境條件下喂養(yǎng)比在普通環(huán)境條件下喂養(yǎng)要低[3,12]。

3 Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡與人類 SLE的相關(guān)性

人類SLE臨床表現(xiàn)多樣,目前普遍采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)診斷。該分類標(biāo)準(zhǔn)中,符合4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者,在除外感染、腫瘤和其它結(jié)締組織病后,可診斷為SLE。Pristane可誘導(dǎo)雌性鼠出現(xiàn)病變包括蛋白尿、免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎,自身抗體包括ANA、抗RNP/Sm抗體、抗dsDNA抗體,符合上述SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,13]。

自發(fā)性狼瘡小鼠MRL/lpr,Fas基因發(fā)生突變,產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增生基因（lpr）,淋巴組織異常增生,出現(xiàn)狼瘡樣變化,但是MRL/lpr鼠為IFN-γ及其相關(guān)ISGs表達(dá)上調(diào),而人類SLE是Ⅰ型干擾素（IFN-I）及其相關(guān)ISGs表達(dá)上調(diào)[14-16]。（NZB×NZW）F1被認(rèn)為是與人類SLE最為相似的自發(fā)性狼瘡標(biāo)準(zhǔn)模型,該模型胸腺皮質(zhì)萎縮,T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育不全。病變包括蛋白尿、免疫復(fù)合物性腎小球腎炎;ANA、抗dsDNA抗體,符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)11條中的3條標(biāo)準(zhǔn)[3,13]。但該模型不產(chǎn)生針對(duì)包含RNA抗原的自身抗體,盡管給（NZB×NZW）F1注射Pristane后可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗RNP抗體[14]。

如果考慮到人類SLE出現(xiàn)IFN-I水平升高,其相關(guān)ISGs表達(dá)上調(diào),凋亡小體清除障礙[15,16],這些表現(xiàn)在Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡?fù)瑯映霈F(xiàn),不在其它模型出現(xiàn);如果認(rèn)定IFN-I異常高表達(dá)是SLE致病的重要機(jī)制,那么有理由相信Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡似乎與人類SLE更為相關(guān)[13,14]。

4 免疫病理機(jī)制

鑒于Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡與人類SLE良好的相關(guān)性,人們把它作為深入了解人類SLE發(fā)病機(jī)理的重要模型,對(duì)其病理機(jī)制進(jìn)行了大量研究。通常中等長(zhǎng)度的烴是可引起炎癥和增強(qiáng)免疫反應(yīng)的潛在佐劑[17]。BALB/c小鼠腹腔注射佐劑Pristane后,Pristane油滴被單核吞噬細(xì)胞吞噬,T、B淋巴細(xì)胞增殖聚集形成肉芽腫（異位淋巴組織）。T細(xì)胞高度活化,B細(xì)胞反應(yīng)性增高,產(chǎn)生多種自身抗體[18]。有研究認(rèn)為Pristane可通過(guò)線粒體損傷途徑誘發(fā)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生的核抗原在細(xì)胞因子已發(fā)生明顯改變的腹腔啟動(dòng)了自身免疫反應(yīng)[19]。

4.1 自身抗體 存在針對(duì)核抗原的自身抗體是人類SLE的主要特征。研究表明Pristane誘導(dǎo)小鼠狼瘡和人類 SLE類似產(chǎn)生自身抗體需要Toll受體（TLR）活化[20-22]。RNA相關(guān)抗原可結(jié)合TLR7而活化B細(xì)胞,活化信號(hào)經(jīng)MyD88傳導(dǎo)[23]。TLR7-/-鼠被Pristane誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗 RNA抗體明顯減少,而抗DNA抗體不受影響[21]。TLR4-/-鼠被Pristane誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗RNA抗體、抗DNA抗體均明顯減少[22]。

CD1d屬非經(jīng)典MHCⅠ類分子,CD1d可能在Pristane誘導(dǎo)狼瘡過(guò)程中起免疫調(diào)節(jié)作用。給CD1d-/-BALB/cJ鼠注射Pristane可比野生型BALB/cJ鼠產(chǎn)生更高滴度IgG型抗dsDNA抗體、抗核糖蛋白P抗體,蛋白尿、腎炎明顯加重[24]。

裸鼠BALB/cnu/nuT細(xì)胞存在缺陷,B細(xì)胞數(shù)量正常,可自發(fā)產(chǎn)生IgM、IgG型抗ssDNA抗體。注射Pristane后BALB/cnu/nu鼠可產(chǎn)生更高滴度的抗ssDNA抗體,但不產(chǎn)生抗U1RNP、抗Sm抗體;而B(niǎo)ALB/cnu/+和BALB/c+/+鼠既可產(chǎn)生抗U1RNP、抗Sm抗體,也可多生抗ssDNA抗體[25]。TSAd-/-（T cell-specific adaptor protein）C57BL/6鼠可自發(fā)產(chǎn)生抗ssDNA抗體、dsDNA抗體,不能被 Pristane誘導(dǎo)產(chǎn)生抗U1RNP、抗Sm抗體[26]。Fas屬于TNF受體家族,可介導(dǎo)凋亡。B6/lpr鼠和B6/gld鼠可自發(fā)產(chǎn)生抗ssDNA/染色質(zhì)抗體,出現(xiàn)狼瘡樣病變,但因 lpr、gld存在使Pristane不能誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG型抗uRNP/Sm/Su/ribosomal P抗體[27]。以上現(xiàn)象表明Pristane誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生存在復(fù)雜的機(jī)理。

4.2 腎組織損傷 免疫復(fù)合物形成和沉積是引起SLE腎臟損害的主要機(jī)制。無(wú)論是循環(huán)中的免疫復(fù)合物沉積于腎小球或原位形成的免疫復(fù)合物兩者均能激活補(bǔ)體,引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì)釋放、凝血因子活化,導(dǎo)致腎小球腎炎?？筪sDNA抗體與腎損害有關(guān)[15]。但 Pristane誘導(dǎo) BALB/c、SJL/J鼠腎損害出現(xiàn)在抗dsDNA抗體產(chǎn)生之前,提示其它抗體可引起腎損傷[2,25]。

Fc受體（FcγR）參與了SLE腎炎發(fā)生。免疫復(fù)合物與FcγRⅡB結(jié)合可抑制免疫復(fù)合物介導(dǎo)的B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞活化[28],而與FcγR I和FcγR Ⅲ結(jié)合可活化炎癥細(xì)胞（包括粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞）引起組織損傷。FcγRⅡB-/-鼠經(jīng)Pristane誘導(dǎo)腎損傷更重[29]。

4.3 細(xì)胞因子 Ⅰ型干擾素 SLE患者血中IFN-α水平升高,相關(guān)ISGs表達(dá)上調(diào),在SLE發(fā)病中的作用越來(lái)越受重視[15]。它的產(chǎn)生可由TLR活化引起。TLR3識(shí)別雙鏈病毒RNA,TLR4識(shí)別類脂、脂多糖,它們通過(guò)TRIF信號(hào)通路觸發(fā)分泌IFN-Ⅰ;而TLR 7/8識(shí)別病毒單鏈RNA、TLR9可識(shí)別內(nèi)源性未甲基化的CpG DNA,通過(guò)MyD88信號(hào)通路觸發(fā)分泌IFN-Ⅰ[20-23]。對(duì)于 Pristane誘導(dǎo)狼瘡鼠 IFN-α產(chǎn)生依賴TLR7/MyD88信號(hào)通路[30],由脂肪肉芽腫（異位淋巴組織）中未成熟的Ly6Chi單核細(xì)胞產(chǎn)生[31],同樣變化可見(jiàn)于Pristane誘導(dǎo)狼瘡鼠外周血中。IFN-α可調(diào)節(jié)TLR7的表達(dá),IFN-I受體（IFNAR2）-/-BALB/c鼠注射Pristane后B細(xì)胞TLR7表達(dá)下降[14]。

Ⅰ型干擾素在Pristane誘導(dǎo)狼瘡鼠中影響著自身抗體的產(chǎn)生。給IFNAR-/-129Sv鼠和野生型129Sv鼠分別注射Pristane后,發(fā)現(xiàn)在野生型外周血單個(gè)核細(xì)胞中 IFN-I相關(guān)ISGs高表達(dá),出現(xiàn)抗RNP、Sm、ds-DNA抗體,而在 IFNAR-/-則不出現(xiàn)上述抗體。IFNAR2-/-BALB/c鼠注射Pristane后,產(chǎn)生的IgG比野生型鼠下降,但產(chǎn)生的IgM型自身抗體水平升高,B細(xì)胞TLR7表達(dá)下降,不產(chǎn)生蛋白尿[14]。給IRF9-/-（IFN regulatory factor9）鼠注射Pristane后與野生型鼠比較產(chǎn)生的IgG不高,但產(chǎn)生的IgM型自身抗體水平更高[32]。

IFN-I在免疫復(fù)合物腎炎發(fā)病中起重要作用。Pristane誘導(dǎo)的IFNAR-/-129Sv鼠和野生型129Sv鼠一樣腎小球可見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積,包括IgG、C3沉積,但與野生型不同的是它不出現(xiàn)蛋白尿、腎小球系膜細(xì)胞增生等腎小球腎炎表現(xiàn)[10]。

IL-6在人類SLE發(fā)病中起重要作用[33]。腹腔注射Pristane后小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌IL-6增多。IL-6參與了抗DNA抗體的產(chǎn)生過(guò)程,IL-6-/-鼠不產(chǎn)生抗DNA抗體,而抗U1RNP、抗Sm抗體的產(chǎn)生不受影響[8]。

5 小結(jié)

SLE發(fā)病被認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)。Pristane誘導(dǎo)的狼瘡動(dòng)物模型證明了環(huán)境因素在SLE發(fā)病中的重要性。由于該模型具有SLE特異性抗體、免疫復(fù)合物型腎炎,與人類SLE有良好的相關(guān)性,目前它已成為人們研究SLE的常用動(dòng)物模型。

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[收稿2010-10-27 修回2011-01-20]

（編輯 張曉舟）

R392

A

1000-484X（2011）05-0473-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2011.05.023

王卓龍（1967年-）,男,在讀博士,副主任醫(yī)師,主要從事系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究,E-mail:wzhuolong@163.com;

及指導(dǎo)教師:曾小峰（1962年-）,男,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血管炎研究,E-mail:zengxiaofeng@medmail.com.cn。