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    醫(yī)療途徑中增塑劑DEHP的溶出及其安全性研究概況

    2011-02-12 19:22:28陳琳錢青張吉吉張恩娟第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科重慶市400037
    中國(guó)藥房 2011年33期
    關(guān)鍵詞:輸液器增塑劑乙基

    陳琳,錢青,張吉吉,張恩娟(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科,重慶市400037)

    臺(tái)灣日前出現(xiàn)了在食品添加物“起云劑”中加入有害健康的增塑劑(塑化劑)的事件,受這一事件牽連的廠商接近200家,全臺(tái)可能受污染產(chǎn)品近500種,此次污染事件規(guī)模之大為歷史罕見(jiàn),被稱為臺(tái)灣版的“三聚氰胺事件”。增塑劑一般用在塑料加工中增加其柔韌性,應(yīng)用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP),在塑料里的含量可達(dá)40%~50%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,DEHP具有廣泛的不良反應(yīng),明顯表現(xiàn)為肝臟毒性和睪丸萎縮[1,2]?!芭_(tái)灣塑化劑事件”中DEHP是通過(guò)胃腸道吸收后對(duì)人體產(chǎn)生不良影響,而醫(yī)療器材中溶出的DEHP,因?yàn)槠淠苤苯舆M(jìn)入人體血液、器官和組織,相對(duì)于胃腸道吸收可能對(duì)患者帶來(lái)更嚴(yán)重的危害,因此,應(yīng)高度重視醫(yī)療途徑中DEHP的溶出及其安全性問(wèn)題。本文擬就此作一探討。

    1 DEHP的理化性質(zhì)

    DEHP是一種鄰苯二甲酸酯類化合物,為塑料制品添加物的一種。在美國(guó),約有97%的DEHP被用作聚氯乙烯(PVC)塑料的增塑劑;在歐盟,所有鄰苯二甲酸酯類增塑劑的使用中,DEHP的使用占了一半。DEHP的分子式為C24H38O4,常溫常壓下是一種無(wú)色無(wú)味的液體,沸點(diǎn)386.9℃,熔點(diǎn)-55℃,相對(duì)密度0.986(水=1),溶解度<0.01%(水)。

    2 DEHP的毒性作用

    DEHP廣泛存在于環(huán)境中(土壤、水、醫(yī)療器材、包裝材料等),且具有雌激素樣作用,被稱為環(huán)境激素,影響機(jī)體正常激素的分泌,其毒性作用為慢性、累積性,在最大毒性劑量以內(nèi),隨著量的增加,毒性作用的大小累積增加。DEHP的急性毒性輕微,標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過(guò)多種途徑(如經(jīng)口或經(jīng)局部注射)接受這種化合物的半數(shù)致死量范圍為14~50 g·kg-1,而靜脈注射的半數(shù)致死量很低,為200 mg·kg-1[3]。部分DEHP會(huì)在24 h內(nèi)經(jīng)由尿液或糞便排出體外,而DEHP的主要代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單乙基己酯(MEHP)則會(huì)在人體組織中長(zhǎng)期蓄積,生物蓄積時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。研究表明,MEHP及其次級(jí)代謝產(chǎn)物(鄰苯二甲酸(2-乙基-5-羥基己基)酯、鄰苯二甲酸(2-乙基-5-氧己基)酯、鄰苯二甲酸(2-乙基-5-羧基戊基)酯、鄰苯二甲酸(2-羧基甲基己基)酯)可使機(jī)體對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答,可能是最終的代謝毒物[4]。

    DEHP的慢性毒性主要表現(xiàn)在對(duì)生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的影響以及肝臟毒性。DEHP對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為睪丸毒性,可致睪丸萎縮、隱睪癥、睪酮水平降低、生殖細(xì)胞喪失、曲細(xì)精管變性、生殖道畸形等[5,6],有報(bào)道DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP對(duì)子宮、卵巢也有毒性作用[7];DEHP對(duì)血液系統(tǒng)的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細(xì)胞壓積減小、增加血小板的黏附和聚集、成為潛在的補(bǔ)體激活劑等;有研究表明,一定濃度的DEHP可對(duì)動(dòng)物肝臟細(xì)胞膜脂、細(xì)胞中的DNA和蛋白質(zhì)造成氧化損傷,高濃度的DEHP甚至可以造成細(xì)胞死亡,說(shuō)明DEHP能通過(guò)氧化損傷途徑對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞造成損傷[8]。目前,有關(guān)DEHP遺傳毒性的機(jī)制研究尚無(wú)定論。盡管一些研究結(jié)果表明DEHP本身就是一種誘突劑,但因其文獻(xiàn)報(bào)道有限,且結(jié)果不明確,故國(guó)內(nèi)、外大多數(shù)學(xué)者傾向于DEHP通過(guò)一些間接機(jī)制誘發(fā)遺傳物質(zhì)的損傷。

    3 DEHP的溶出及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)

    DEHP是脂溶性的,不以共價(jià)鍵結(jié)合于PVC分子上,易從塑料中溶出,其溶出量與接觸液體的脂質(zhì)成分、接觸時(shí)間、溫度、機(jī)械振蕩條件等有關(guān)。DEHP可經(jīng)胃腸道、肺和皮膚吸收,通常以胃腸道為主要吸收途徑,DEHP進(jìn)入胃腸道后,受胰腺酶和腸道內(nèi)一些酶的作用,大部分迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為單酯(即MEHP),然后被吸收。DEHP及其代謝產(chǎn)物主要分布在血液、肝臟、腎臟、胃腸道及脂肪組織,其中在大鼠的睪丸組織中的濃度相對(duì)較高[9]。DEHP和MEHP吸收后很快分布至血液,再分布至相關(guān)組織和器官。當(dāng)食物中含少量的DEHP(0.64 mg·kg-1)時(shí),DEHP在人體內(nèi)吸收和分布期持續(xù)約4~8 h。DEHP進(jìn)入體內(nèi)的第一步就是水解為單酯系列,經(jīng)口給藥后這一步主要在胃腸道進(jìn)行,但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP,MEHP在體內(nèi)進(jìn)一步代謝,生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物排出體外,約占65%~99%。排泄途徑包括尿、糞便、呼吸和汗液,消除半衰期的估計(jì)值為12~24 h。

    4 醫(yī)療途徑中人體的DEHP攝入量及耐受攝入量

    目前常用的醫(yī)用塑料主要是聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、PVC,其中需要增塑劑的主要是PVC及其共聚物,約80%的增塑劑用于PVC。而醫(yī)用塑料大多是PVC,主要用于血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道和腸道外營(yíng)養(yǎng)袋、腹膜透析袋、鼻飼管、體外循環(huán)管路、體外膜式氧合器和血液透析管路,患者在接觸PVC醫(yī)用塑料時(shí),DEHP便可能溶出而產(chǎn)生危害。

    在醫(yī)療途徑中與DEHP接觸的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí),取決于攝入量(病程種類、頻率和周期)和個(gè)體敏感性。男性胎兒、男性新生兒和青春期男性可認(rèn)為是高危群體。

    對(duì)DEHP攝入量的安全性評(píng)價(jià)采用患者治療過(guò)程中對(duì)DEHP的耐受攝入量(TI)進(jìn)行比較分析,以確定患者攝入DEHP的安全指數(shù)。TI是指某種化合物在一定時(shí)間內(nèi)接觸而沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。人類注射DEHP的TI估計(jì)值為0.6 mg·kg-1·d-1,當(dāng)DEHP 的TI與人體攝入量的比值小于1時(shí),表示人體攝入量超過(guò)DEHP的TI。不同醫(yī)療途徑中人體攝入DEHP的量不同,有些超過(guò)了TI值,可能對(duì)人體產(chǎn)生危害。

    4.1 靜脈輸注一般溶液及需要媒介物助溶的藥物

    PVC輸液袋和輸液器在臨床中使用廣泛,用其輸注生理鹽水、葡萄糖溶液、復(fù)方氯化鈉溶液時(shí)成人(體重70 kg)攝入DEHP的量為0.005 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值為120;新生兒(體重4 kg)攝入DEHP的量為0.03 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值為20,因此成人及新生兒在輸注一般溶液時(shí)攝入DEHP的量很小,幾乎沒(méi)有危害。但在輸注一些含有助溶劑的藥品如紫杉醇時(shí),溶出進(jìn)入人體的DEHP就不能忽略不計(jì)。本實(shí)驗(yàn)室用PVC輸液器輸注紫杉醇注射液,3 h滴完,收集流出液,測(cè)得DEHP的溶出總量為8 037.4μg[10]。紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油,其為表面活性劑,能夠溶解PVC輸液器中的DEHP。本實(shí)驗(yàn)室還對(duì)注射劑中常用的5種表面活性劑對(duì)DEHP的溶出能力進(jìn)行試驗(yàn)[11],結(jié)果表明吐溫-80>吐溫-40>吐溫-20>聚氧乙烯蓖麻油>卵磷脂,提示在輸注含有表面活性劑的注射劑時(shí)應(yīng)選擇不含DEHP的輸液器。

    4.2 全靜脈營(yíng)養(yǎng)[12]

    成人及新生兒全靜脈營(yíng)養(yǎng)輸注不含脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí),攝入DEHP的量為0.03 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值為20;輸注含脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí),成人攝入DEHP的量為0.13 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值約為4.62,新生兒攝入量為2.5 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值約為0.24。因此,新生兒接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)含有脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí)會(huì)增加DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

    4.3 腸道營(yíng)養(yǎng)

    腸道營(yíng)養(yǎng)中的脂質(zhì)物質(zhì)能促進(jìn)PVC袋和管道溶出較多的DEHP,成人及新生兒攝入量為0.14 mg·kg-1·d-1,而DEHP的口服TI為0.04 mg·kg-1·d-1,因此腸道營(yíng)養(yǎng)時(shí)人體攝入的DEHP量約是TI值的3.5倍,應(yīng)注意相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

    4.4 輸血、體外心肺循環(huán)

    外傷、化療和鐮狀貧血、凝血障礙患者需輸血治療時(shí),成人攝入DEHP的量分別為8.5、0.09、0.03 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值分別約為0.07、6.67、20;新生兒換血及加護(hù)病房的新生兒輸血時(shí)攝入DEHP的量分別為22.6、0.3 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值分別約為0.03、2;體外心肺循環(huán)成人及新生兒攝入DEHP的量分別為3.0、14 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值分別約為0.2、0.04。提示成人外傷患者需大量輸血、新生兒換血治療以及成人和新生兒體外心肺循環(huán)時(shí)攝入DEHP的量超過(guò)了TI值,因此這些患者可能會(huì)處在DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。

    4.5 冠狀動(dòng)脈繞道、人工心臟移植等

    成人冠狀動(dòng)脈繞道、心臟移植、人工心臟移植時(shí)攝入DEHP的量分別為1、0.3、2.4 mg·kg-1·d-1,TI與攝入量的比值分別約為0.6、2、0.25,提示冠狀動(dòng)脈繞道及人工心臟移植時(shí)DEHP攝入量超過(guò)了TI值,應(yīng)注意其引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

    4.6 血液透析、腹膜透析

    成人血液透析攝入DEHP的量為0.36 mg·kg-1·d-1,腹膜透析時(shí)小于0.01 mg·kg-1·d-1,均未超過(guò)TI值,不會(huì)對(duì)患者造成不良影響。

    5 目前國(guó)際上對(duì)含DEHP醫(yī)療器材的規(guī)定

    美國(guó)、歐盟、加拿大、日本、英國(guó)等國(guó)家目前均未禁用含DEHP的醫(yī)療器材,也未制定DEHP含量或溶出量的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。歐盟對(duì)此類產(chǎn)品的規(guī)定為,用于輸送或儲(chǔ)存藥品、血液或其他物質(zhì)的醫(yī)療器材如內(nèi)含致癌性、突變性、生殖毒性的鄰苯二甲酸酯類,產(chǎn)品必須進(jìn)行標(biāo)示,且針對(duì)兒童、懷孕或哺乳婦女等特殊群體,廠家應(yīng)在使用說(shuō)明書(shū)中注明殘余風(fēng)險(xiǎn)及適當(dāng)警告措施;鼓勵(lì)塑料醫(yī)療器材制造商改變制造方法,更換增塑劑。目前,不含DEHP的PVC醫(yī)療器材所采用的增塑劑包括偏苯三酸三辛酯(TOTM)、乙酰三正丁酯檸檬酸(ATBC)、丁酰三正己基檸檬酸(BTHC)等。

    我國(guó)對(duì)含DEHP醫(yī)療器材的管理目前只針對(duì)PVC材質(zhì)的血袋和輸液袋。規(guī)定血袋公稱容量在300~500 mL時(shí)溶出物(DEHP)不大于10 mg·100 mL-1,在150~300 mL時(shí)不大于13 mg·100 mL-1,小于150 mL時(shí)不大于14 mg·100 mL-1。2000年9月原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局停止了PVC輸液袋的注冊(cè),但由于經(jīng)濟(jì)水平的限制,實(shí)際臨床上PVC材質(zhì)的輸液袋仍廣泛使用。

    6 結(jié)語(yǔ)

    在日常生活中每個(gè)人都有機(jī)會(huì)接觸到DEHP,包括進(jìn)食、飲水、吸入以及通過(guò)醫(yī)療途徑攝入等,其中在醫(yī)療途徑中DEHP可直接進(jìn)入血液而產(chǎn)生危害,但由于DEHP的急性毒性很低,其毒性主要表現(xiàn)為慢性和累積性,因此不是每個(gè)患者只要接觸了PVC醫(yī)療器材都會(huì)發(fā)生由DEHP產(chǎn)生的危害,其與人體攝入DEHP的量和接觸人群有關(guān)。新生兒接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)、腸道營(yíng)養(yǎng)、換血、體外心肺循環(huán)以及成人接受腸道營(yíng)養(yǎng)、大量輸血(外傷)、體外心肺循環(huán)、冠狀動(dòng)脈繞道、人工心臟移植等醫(yī)療途徑時(shí),DEHP攝入量超過(guò)了TI值,因此這些患者可能會(huì)處在DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。對(duì)于男性新生兒、青春期男性以及懷孕或哺乳婦女等敏感群體采用高暴露風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療途徑時(shí),應(yīng)說(shuō)明使用PVC醫(yī)療器材有小部分的健康風(fēng)險(xiǎn),但目前科學(xué)上仍然沒(méi)有定論,故應(yīng)重視相關(guān)科學(xué)研究及評(píng)價(jià)。

    目前,PVC醫(yī)療器材在我國(guó)使用廣泛且存在不少安全隱患,包括DEHP的危害及對(duì)藥物的吸附等[13],但在醫(yī)療器材及藥品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注是否含有DEHP及其含量,監(jiān)管部門也未制定DEHP安全標(biāo)準(zhǔn),使公眾可能處于DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中。據(jù)報(bào)道[14],波多黎各至少有7‰~8‰的女童年齡在6~24個(gè)月就出現(xiàn)乳房發(fā)育的早熟特征,調(diào)查發(fā)現(xiàn)其所有輸液包裝均為PVC軟袋,其中的DEHP系類雌激素物質(zhì),可能是導(dǎo)致該地女童過(guò)早乳房發(fā)育的原因。因此,為了降低DEHP對(duì)患者的危害,我國(guó)應(yīng)從各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制DEHP。建議:醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家應(yīng)研究DEHP的溶出量并在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注和警示;藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行藥物、附加劑以及溶媒對(duì)PVC輸液器中DEHP的溶出試驗(yàn),并在說(shuō)明書(shū)中注明是否可用PVC輸液器;監(jiān)管部門應(yīng)制定DEHP安全標(biāo)準(zhǔn),定期抽查,將抽檢結(jié)果及時(shí)發(fā)布。

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