苯巴比妥口服溶液的制備及質(zhì)量控制

劉學(xué)紅，張慶莉，孫晶（1.山東省交通醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南市5001；.兗礦集團(tuán)有限公司總醫(yī)院藥劑科，濟(jì)寧市 70000；.山東省藥品檢驗(yàn)所，濟(jì)南市 50101）

苯巴比妥口服溶液的制備及質(zhì)量控制

劉學(xué)紅1＊，張慶莉2，孫晶3（1.山東省交通醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南市250031；2.兗礦集團(tuán)有限公司總醫(yī)院藥劑科，濟(jì)寧市 270000；3.山東省藥品檢驗(yàn)所，濟(jì)南市 250101）

目的：制備苯巴比妥口服溶液并建立其質(zhì)量控制方法。方法：以聚乙二醇400、1，2-丙二醇及單糖漿等為輔料制備苯巴比妥口服溶液；采用化學(xué)鑒別法和電位滴定法等進(jìn)行定性鑒別和定量測(cè)定。結(jié)果：所制備的苯巴比妥口服溶液性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等各項(xiàng)指標(biāo)均符合2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄口服溶液劑的規(guī)定。結(jié)論：該制劑的制備工藝合理，所建定性、定量方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可靠。

苯巴比妥口服溶液；制備；定性；定量；質(zhì)量控制；電位滴定法

黃疸是新生兒期最常見(jiàn)的臨床癥狀，而新生兒膽紅素腦病會(huì)造成新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，因此早期預(yù)防和治療是降低新生兒黃疸發(fā)生率、減輕病情、縮短病程的關(guān)鍵[1，2]。根據(jù)臨床療效觀察，早期給予肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥，能顯著降低早產(chǎn)兒黃疸、高膽紅素血癥的發(fā)生率，并能減輕黃疸程度，使黃疸高峰值明顯降低，縮短黃疸持續(xù)時(shí)間，對(duì)預(yù)防膽紅素腦病有積極意義[3]。目前，臨床上苯巴比妥常用劑型為片劑，該制劑不適合新生兒服用。本課題擬研制苯巴比妥口服溶液，根據(jù)新生兒體重，用體積定量來(lái)準(zhǔn)確喂服，以更好地滿足臨床需求。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

苯巴比妥原料藥和對(duì)照品（江蘇南通制藥廠，批號(hào)分別為：081012、081224，純度分別為：99%、99.99%）；苯巴比妥口服溶液（山東省交通醫(yī)院藥劑科自制，批號(hào)：110105、110106、110107，規(guī)格：2g ∶1000mL）；聚乙二醇400（PEG400，天津天成制藥有限公司，批號(hào)：081203）；1，2-丙二醇（以下簡(jiǎn)稱丙二醇，江蘇南京中山集團(tuán)公司化工廠，批號(hào)：090304）；乙腈為色譜純，水為純化水。

1.2 儀器

LD50自動(dòng)電位滴定儀、AX205天平（瑞士梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）。

2 處方與制備

苯巴比妥口服溶液的處方設(shè)計(jì)中藥物規(guī)格含量來(lái)自于兒科治療新生兒黃疸的藥物用量、新生兒的生理病理狀況。

2.1 處方

苯巴比妥2g，PEG400200mL，丙二醇100mL，5%尼泊金溶液8mL，乙醇5mL，單糖漿300mL，水加至1000mL。

2.2 制備工藝

按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄[4]的方法制備含蔗糖85%的單糖漿。取苯巴比妥加入至丙二醇中，攪拌至完全溶解，加入PEG400攪勻，邊攪邊加入尼泊金溶液和乙醇，加單糖漿搖勻，再加純化水至足量，搖勻，即得。

3 質(zhì)量控制[4]

3.1 性狀

本品為無(wú)色至微黃色澄清溶液。

3.2 鑒別

取本品100mL，置于水浴上蒸至糖析出，分3次加入乙醚萃取，用量分別為30、20、10mL。傾取上層乙醚液，合并，水浴上蒸干，殘?jiān)找韵路椒ㄔ囼?yàn)：取殘?jiān)s20mg，加硫酸2～5滴與亞硝酸鈉約5mg，混合即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)為橙紅色（芳香環(huán)取代基的反應(yīng)）；另取殘?jiān)s50mg，置于試管中，加甲醛溶液1mL，加熱煮沸，冷卻，沿試管壁緩緩加硫酸0.5mL，使成2個(gè)液層，置于水浴中加熱，接界面顯黃色至棕色（芳香環(huán)取代基的反應(yīng)）；另取殘?jiān)m量，顯丙二酰脲類(lèi)的鑒別反應(yīng)[4]（苯巴比妥母核酰亞胺基團(tuán)的反應(yīng)）。

3.3 pH值

取本品溶液適量測(cè)定pH值，應(yīng)為6.0～8.0，3批樣品測(cè)定結(jié)果分別為7.5、7.6、7.6。

3.4 有關(guān)物質(zhì)

取本品，用流動(dòng)相稀釋制成每1mL中約含苯巴比妥1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置于200mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋到刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照2010年版《中國(guó)藥典》（二部）苯巴比妥原料有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法測(cè)定[4]，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。3批樣品中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 3批樣品中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果Tab 1 Determination of related substance in 3batches of samples

3.5 其他

符合2010年版《中國(guó)藥典》（二部）制劑通則“口服溶液劑”項(xiàng)下[4]有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。

3.6 含量測(cè)定

3.6.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備。精密稱取苯巴比妥對(duì)照品2g，置于50mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，作為濃貯備液。精密量取濃貯備液不同量置于燒杯中，分別加甲醇至40mL，各加3%Na2CO3溶液15mL，搖勻，得苯巴比妥濃度分別為4.0、5.0、6.0、7.0、8.0mg·mL－1溶液，照電位滴定法，用硝酸銀溶液（0.1036mol·L－1）滴定，記錄硝酸銀的體積。以甲醇中苯巴比妥濃度（c）為橫坐標(biāo)，滴定終點(diǎn)時(shí)消耗的硝酸銀體積（V）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：V＝1.486c－0.372（r＝0.9993），表明苯巴比妥檢測(cè)濃度線性范圍為4.0～8.0mg·mL－1。

3.6.2 精密度試驗(yàn)。精密量取濃貯備液5.0mL，按“3.6.1”項(xiàng)下方法操作，重復(fù)測(cè)定5次，結(jié)果RSD＝2.96%。

3.6.3 回收率試驗(yàn)。精密稱取苯巴比妥對(duì)照品0.05、0.10、0.20g各2份，分別加輔料溶液和甲醇各20mL，按“3.6.1”項(xiàng)下方法操作，測(cè)定苯巴比妥含量，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表2。

3.6.4 樣品含量測(cè)定。精密量取樣品溶液50mL，于滴定前加新鮮制備的3%Na2CO3溶液15mL，搖勻，照電位滴定法，用硝酸銀溶液滴定，記錄消耗硝酸銀溶液的體積。結(jié)果3批樣品含量均在標(biāo)示量的93.0%～107.0%范圍內(nèi)，符合要求，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 樣品含量測(cè)定結(jié)果Tab 3 Results of content determination of samples

4 討論

苯巴比妥用于新生兒高膽紅素血癥治療時(shí)，每日用量為5mg·kg－1，分3次口服，筆者研制的苯巴比妥口服溶液主成分含量為2mg·mL－1，每次2～4mL，易于患兒服用[5]。

丙二醇和PEG400均為半極性溶劑，二者與水均能互溶，制備成復(fù)合溶劑，可減小介電常數(shù)，增加苯巴比妥在水中的溶解，延緩苯巴比妥的水解，增加其溶液的穩(wěn)定性。筆者在前期優(yōu)化篩選丙二醇與PEG400與水形成混合溶媒的配比時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)處方中丙二醇與PEG400以1∶1混合時(shí)，出現(xiàn)云團(tuán)狀物質(zhì)，不符合口服溶液劑的標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)二者以1∶2或2∶1混合時(shí)，苯巴比妥能完全溶解，形成澄明溶液。但丙二醇用量越大，成本及副作用隨之增大，故選擇其配比為1∶2，用量之和占總處方量的30%。

苯巴比妥易水解，生成氨氣和二氧化碳，中間產(chǎn)物為尿素。為了增加苯巴比妥口服溶液的穩(wěn)定性，筆者曾在處方中加入適量尿素作穩(wěn)定劑，抑制苯巴比妥水解。經(jīng)筆者進(jìn)行室溫留樣考察結(jié)果表明，苯巴比妥的穩(wěn)定性沒(méi)有明顯增加，且樣品溶液出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，因此，最佳處方中未加尿素。在處方中加入單糖漿，可掩蓋苯巴比妥的苦味，小兒易于接受。加入尼泊金和乙醇作防腐劑，可防止其在貯存過(guò)程中霉敗變質(zhì)。

本制劑的含量測(cè)定采用電位滴定法，未采用高效液相色譜法，是因?yàn)楹蠓m然靈敏度高，定性、定量準(zhǔn)確，但考慮試驗(yàn)過(guò)程中使用有機(jī)溶劑，污染環(huán)境，而且試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)儀器設(shè)備要求高。而電位滴定法專(zhuān)屬性強(qiáng)，滴定終點(diǎn)明確，操作簡(jiǎn)便、快捷，適合醫(yī)院制劑的質(zhì)量控制。經(jīng)驗(yàn)證，所建立的電位滴定方法準(zhǔn)確性、線性均良好。

綜上所述，該制劑的制備工藝合理，所建定性、定量方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可靠。

[1] 涂燕青，虞靖虹，江月明，等.早期干預(yù)對(duì)新生兒黃疸的預(yù)防作用[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，22（1）：30.

[2] 朱國(guó)平，蘇 耘.新生兒黃疸的預(yù)防與治療的時(shí)機(jī)選擇[J].新醫(yī)學(xué)，1995，26（9）：468.

[3] 王 王旬，杜麗君，米本勇，等.早期肝酶誘導(dǎo)劑對(duì)早產(chǎn)兒黃疸的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2008，14（14）：141.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：432、附錄ⅦA、附錄ⅪⅩC.

[5] 宋 玲，張 明.三黃湯、茵梔黃聯(lián)合西藥治療新生兒黃疸168例臨床觀察[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18（10）：75.

Preparation and Quality Control of Phenobarbital Oral Solution

LIU Xue-hong（Dept.of Pharmacy，Shandong Jiaotong Hospital，Ji’nan 250031，China）
ZHANG Qing-li（Dept.of Pharmacy，General Hospital of Yankuang Group Co.，Ltd.，Jining 270000，China）SUN Jing（Shandong Institute for Drug Control，Ji’nan 250101，China）

OBJECTIVE：To prepare Phenobarbital oral solution and establish quality control method of it.METHODS：Phenobarbital oral solution was prepared using PEG400，1，2-propylene glycol and simple syrup.Chemical identification and potentiometric titration were used for qualitative identification and quantitative determination.RESULTS：The prepared Phenobarbital oral solution met the requirements of Chinese Pharmacopeia（2010edition）on the aspects of character，identification，related substances，determination，and other indicators.CONCLUSION：The preparation technique of Phenobarbital oral solution is reasonable.The established methods of identification and determination are convenient，accurate and reliable.

Phenobarbital oral solution；Preparation；Qualitative；Quantification；Quality control；Potentiometric titration

R943；R971+.3

A

1001-0408（2011）33-3121-02

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0531-85953277-6458。E-mail：zjslxh@yahoo.com.cn

2011-03-07

2011-05-18）