左旋門(mén)冬酰胺酶致腦梗死1例分析

衣淑珍，王凱（1.海軍總醫(yī)院藥劑科，北京市100048；.海軍總醫(yī)院兒科，北京市100048）

1 病例介紹

患兒男性，7歲。因確診急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）7個(gè)月，要求化療，于2011年1月17日入院?；純鹤?010年4月于外院確診ALL，并行長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）+潑尼松及環(huán)磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷化療4個(gè)月；2010年9月行6-巰基嘌呤+大劑量甲氨蝶呤及地塞米松+柔紅霉素+長(zhǎng)春新堿+L-ASP化療；2010年10月行環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤方案化療，出院后口服藥物維持治療8周。此次入院，為繼續(xù)強(qiáng)化治療。入院后患兒一般情況良好，查體心肺未見(jiàn)明顯異常，腹平軟，無(wú)壓痛，查凝血三項(xiàng)、血淀粉酶正常。2011年1月19日開(kāi)始進(jìn)行延遲強(qiáng)化治療，方案為地塞米松+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+L-ASP：地塞米松10mg·m－2d1～7、d15～21；多柔比星 25mg·m－2d1、d8、d15；長(zhǎng)春新堿 1.5mg·m－2d1、d8、d15；L-ASP 10 000 U·m－2，d1、d4、d8、d11。患兒體重31 kg，體表面積為 1.2m2，具體劑量為地塞米松 4mg，tid，d1～7、d15～21；多柔比星 30mg，d1、d8、d15；長(zhǎng)春新堿 1.8mg，d1、d8、d15；L-ASP 12 000 U，d1、d4、d8、d11。實(shí)際L-ASPd4、d8、d11劑量為10 000 U。強(qiáng)化治療過(guò)程順利，期間患兒有皮疹和腹痛，對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)或緩解。

2011年2月6日上午10：00左右，患兒突然雙眼失明，眼球向左下凝視，意識(shí)模糊，呼之不應(yīng)，伴有37.2℃左右低熱，12：30左右突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為左側(cè)肢體、左面頰抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，四肢肌張力低。查體：血壓140/102mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），心率 128次·min－1，血氧飽和度96%，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射遲鈍，四肢腱反射未引出，病理征陰性；急查頭顱CT回報(bào)左側(cè)顳枕交界、右側(cè)頂枕交界可見(jiàn)低密度影。給予甘露醇脫水、銀杏葉提取物改善局部腦循環(huán)、大劑量維生素C和伊達(dá)拉奉清除自由基后癥狀、意識(shí)好轉(zhuǎn)，2月8日開(kāi)始有模糊視覺(jué)，雙眼對(duì)光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)自如，但有反復(fù)腹痛發(fā)作，左側(cè)肢體活動(dòng)減弱，反復(fù)查腹部未見(jiàn)異常，考慮為神經(jīng)系統(tǒng)損傷后感覺(jué)異常。2月11日上午10：00左右，患兒又出現(xiàn)一次抽搐，表現(xiàn)為右側(cè)上肢抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，小便失禁。給予安定靜脈推注后緩解，清醒時(shí)有反復(fù)撅嘴、右手摸嘴唇動(dòng)作，復(fù)查頭顱磁共振成像（MRI）回報(bào)考慮多發(fā)腦血管梗死，繼續(xù)給予甘露醇脫水、銀杏葉提取物改善局部腦循環(huán)，維持水、電解質(zhì)穩(wěn)定，能量支持治療，患兒意識(shí)好轉(zhuǎn)，肢體運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，視覺(jué)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。2月15日能自己看電視，至2月18日視物已清晰。凝血指標(biāo)檢查：2011年2月6日凝血酶原時(shí)間為11.6 s，部分凝血活酶時(shí)間為31.6 s，纖維蛋白原為1.95 g·L－1；2月11日凝血酶原時(shí)間為10.5 s，部分凝血活酶時(shí)間為30.5 s，纖維蛋白原為4.2 g·L－1，D-D二聚體為558.4mg·m L－1。1月17日肝功能檢查總蛋白為 61 g·L－1，白蛋白為 39 g·L－1；2月1日總蛋白為46.8 g·L－1，白蛋白為28 g·L－1；2月11日總蛋白為40.6 g·L－1，白蛋白為24.9 g·L－1。期間腎功能檢查除血糖稍高外其余基本正常。

2 討論

本例患兒在采用L-ASP化療前視力及神經(jīng)系統(tǒng)均無(wú)異常，眼睛失明后腦部CT及MRI檢查均顯示腦血管梗死，經(jīng)緊急脫水、抗自由基、擴(kuò)血管及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療后患兒眼睛復(fù)明，抽搐消失，各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常，按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判斷標(biāo)準(zhǔn)，該患兒的上述異常是左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）引起的腦部血栓形成所致，評(píng)價(jià)為可能。

兒童血栓形成很少見(jiàn)，但ALL患者可能會(huì)發(fā)生血栓形成，其流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。ALL本身可激活凝血系統(tǒng)或損害纖溶系統(tǒng)或抗凝因素而引起血栓，化療或患者本身促凝危險(xiǎn)因素可能也是導(dǎo)致血栓形成的原因。兒童ALL使用L-ASP治療（從ALL的診斷到維持治療期）血栓形成的發(fā)生率估計(jì)為5.6%[1]，而正常兒童靜脈血栓年發(fā)生率僅為百萬(wàn)分之一。國(guó)外有關(guān)L-ASP引起血栓的報(bào)道很多，但國(guó)內(nèi)罕有報(bào)道。

L-ASP對(duì)ALL的療效最好，緩解率可達(dá)50%以上，因腫瘤細(xì)胞不能合成其生長(zhǎng)必需的氨基酸門(mén)冬酰胺，必須依賴(lài)宿主供給，L-ASP可水解門(mén)冬酰胺使腫瘤細(xì)胞呈營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。而人體正常細(xì)胞自身可由其他途徑合成門(mén)冬酰胺，故受影響較少，因此L-ASP是ALL患者治療的必須藥物。但由于L-ASP對(duì)蛋白合成的抑制作用，L-ASP對(duì)凝血系統(tǒng)的多種因子有不同程度的抑制作用，可導(dǎo)致凝血酶原、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）及蛋白C、蛋白S等水平降低[2]。Imamura等認(rèn)為，使用L-ASP期間或用藥之后凝血因子尤其是AT-Ⅲ顯著降低或D-D二聚體增高，易發(fā)生血栓[3]。本例患兒住院期間檢查了肝腎功、凝血三項(xiàng)和D-D二聚體及血常規(guī)，患兒使用L-ASP期間凝血三項(xiàng)基本正常，D-D二聚體稍有增高，總蛋白和白蛋白較低。但由于未檢查AT-Ⅲ、纖維蛋白溶酶原等，無(wú)法確定其血栓形成的真正原因。

Mazzucconi等[4]在患者使用L-ASP治療期間（6 000 U·m－2·d－1，連續(xù)7 d）每天補(bǔ)充濃縮AT-Ⅲ50U·kg－1，可顯著升高AT-Ⅲ水平，而蛋白C、蛋白S、纖維蛋白溶酶原、凝血因子VII及血小板計(jì)數(shù)均無(wú)變化，高凝狀態(tài)標(biāo)記物未見(jiàn)升高，也未見(jiàn)血管內(nèi)彌散性凝血。Nowak-Gottl等[5]對(duì)L-ASP治療患者補(bǔ)充濃縮AT-Ⅲ也可降低其高凝狀態(tài)。Hunault-Berger等[6]對(duì)214例使用L-ASP治療的白血病患者進(jìn)行的回顧性分析研究表明，使用L-ASP治療期間，71%的患者抗凝血酶水平下降60%，有20例（9.3%）發(fā)生血栓形成，血栓發(fā)生時(shí)抗凝血酶平均水平為53%（范圍21～111）。214例患者中41%靜脈滴注了抗凝血酶濃縮物，其抗凝血酶水平由61%升至88%，血栓發(fā)生率顯著下降（4.8%VS.2.2%）。而靜脈輸注冰鮮冷凍血漿的患者抗凝血酶水平未見(jiàn)變化。

有報(bào)道[7～9]使用L-ASP治療期間患者出現(xiàn)嗜睡、煩躁、昏迷、抽搐和定向力障礙等神經(jīng)精神癥狀，腦電圖有中、重度異常，但腦脊液檢查正常，顱腦CT檢查排除顱內(nèi)出血、腦膜白血病，停藥后癥狀消失，分析可能是使用L-ASP所致的中毒性腦病。大腸桿菌L-ASP在生產(chǎn)過(guò)程中提純精制時(shí)有可能混有內(nèi)毒素，從而導(dǎo)致中毒性腦病。

ALL患兒使用L-ASP化療期間血栓形成主要見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和上肢，大部分血栓形成發(fā)生在誘導(dǎo)治療期，可能與此期用藥劑量和強(qiáng)度較大以及淋巴細(xì)胞破碎溶解較多有關(guān)[1]。因此，L-ASP治療期間應(yīng)注意觀察患者的神經(jīng)精神癥狀，并進(jìn)行凝血酶原、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、AT-Ⅲ及蛋白C、蛋白S的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)處置，必要時(shí)停藥。

[1]Vanesa C，Licia I，Augusto DC，etal.Patientsmeta-analysis of 17 prospective studies comprising 1 752 pediatric patients[J].Blood，2006，108（7）：2 216.

[2]Appel IM，HopWC，Pieters R.Changes in hypercoagulability by asparaginase：a random ized study between two asparaginases[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2006，17（2）：139.

[3]Imamura T，Morimoto A，Kato R，etal.Cerebral thrombotic complications in adolescent leukemia/lymphoma patients treated w ith L-asparaginase-containing chemotherapy[J].Leuk Lymphoma，2005，46（5）：729.

[4]MazzucconiMG，Gugliotta L，Leone G，etal.AntithrombinⅢinfusion suppresses the hypercoagulable state in adult acute lymphoblastic leukaemia patients treated w ith a low dose of Escherichia coli L-asparaginase.A GIMEMA study[J].Blood Coagul Fibrinolysis，1994，5（1）：23.

[5]Nowak-Gottl U，Kuhn N，Wolff JE，etal.Inhibition of hypercoagulation by antithrombin substitution in E.coli L-asparaginase treated children[J].Eur JHaematol，1996，56（1-2）：35.

[6]Hunault-BergerM，Chevallier P，Delain M，etal.Changes in antithrombin and fibronogen levels during induction chemotherapy w ith L-asparaginase in adult patient w ith acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic leukemia.Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome：they CAPELAL study[J].Haematologica，2008，93（10）：1 488.

[7]Kieslich M，Porto L，Lanfermann H，etal.Cerebrovascular complications of L-asparaginase in the therapy of acute lymphoblastic leukemia[J].J Pediatr Hematol Oncol，2003，25（6）：484.

[8]M iyazawa Y，Irisawah，Matsushima T，et al.Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome probably caused by L-asparaginase[J].Rinsho-Ketsueki，2006，47（6）：531.

[9]Rathi B，Azad RK，Vasudha N，et al.L-asparaginase-induced Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a child w ith acute lymphoblastic leukem ia[J].PediatrNeurosurg，2002，37（4）：203.