腫瘤中自噬的表觀遺傳學研究進展

任琳琳 綜述 房靜遠 審校

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

腫瘤中自噬的表觀遺傳學研究進展

任琳琳 綜述 房靜遠 審校

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

自噬是指真核細胞生物在代謝壓力下，細胞自身胞質(zhì)成分被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后運送至溶酶體融合降解的過程。越來越多的研究證據(jù)表明，自噬在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本研究就腫瘤中自噬的發(fā)生、發(fā)展亦存在的多種表觀遺傳學研究進展作一綜述。

自噬； 腫瘤； 表觀遺傳學； DNA甲基化

自噬一詞源自希臘，是指自噬相關基因調(diào)節(jié)的，進化上高度保守的溶酶體降解過程，在調(diào)節(jié)細胞的生存及死亡中具有重要作用。其主要降解產(chǎn)物包括長壽命蛋白、衰老的細胞器、糖原等［1］。細胞通過這種自我降解機制，可以保證基本的能量需要、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。盡管大量研究證據(jù)表明，自噬作為一種保護機制可以促進細胞生存，但自噬相關基因過度上調(diào)可以導致自噬的異常激活，最終引起“自噬性細胞死亡”(也稱Ⅱ型程序性細胞死亡)［2-4］。自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用是目前爭議較多的一個話題，對其調(diào)控機制的研究更是最近的一個熱點。

1 自噬的概述

20世紀50年代比利時的Christian de Dure首次在電鏡下觀察到自噬體并對其進行形態(tài)學描述，但這種現(xiàn)象并沒有引起人們足夠的關注，僅認為是溶酶體降解過程中的一個步驟［5］。真正意義上的自噬分子學研究始于十幾年前對釀酒酵母的研究。2003年Klionsky以酵母自噬基因為標準對自噬相關基因及蛋白進行了統(tǒng)一命名，以“autophagy”中的ATG代表自噬相關基因及對應蛋白［6］，目前為止已確定30多種自噬相關基因。自噬普遍存在于從酵母到人類的真核生物，受到生物體的嚴密調(diào)控。根據(jù)物質(zhì)到達溶酶體腔的方式不同可分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬。通常所說的自噬主要是指巨自噬，主要包括起始過程、游離膜的形成、自噬體的延長及溶酶體融合降解4個過程。

2 自噬與腫瘤進展的關系

正常情況下細胞存在基礎水平的自噬，通過自噬可以清除細胞內(nèi)受損的細胞器和代謝廢物，防止代謝廢物累積所引起的各種遺傳不穩(wěn)定，從而有效降低腫瘤發(fā)生率。報道顯示自噬的誘導劑(如雷帕霉素)及抑制劑(如氯喹)各自可以通過未知的機制抑制腫瘤的發(fā)生。自噬被認為是機體的重要抑癌機制，現(xiàn)已把Beclin1等自噬相關基因確定為新的抑癌基因。自噬不僅可以抑制正常細胞腫瘤的發(fā)生，在腫瘤的發(fā)生及進展中也發(fā)揮著重要作用。在肝癌和胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細胞中存在自噬障礙；腫瘤發(fā)生前期自噬上調(diào)，而腫瘤發(fā)生后及腫瘤進展惡變過程中自噬顯著下調(diào)，這種變化提示自噬障礙對腫瘤的進展惡變可能是必須的。自噬還可以通過維持腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保護腫瘤細胞免受低營養(yǎng)、電離輻射及化療藥物損傷促進腫瘤生長。因此，我們可以初步推斷自噬失調(diào)可能是腫瘤發(fā)生進展的重要原因之一。 另有研究發(fā)現(xiàn)自噬過度上調(diào)可以引起腫瘤細胞發(fā)生“自噬性細胞死亡”，限制腫瘤進一步發(fā)展。但目前還不能確定這種自噬性細胞死亡是真正的Ⅱ型程序性細胞死亡還是細胞為維持生存過度降解自身成分引起的。因此自噬在腫瘤發(fā)生進展的具體機制仍有待于我們進一步研究。

3 自噬與腫瘤相關的表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)

表觀遺傳是指DNA序列未發(fā)生改變，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的變化，最終引起生物體表型的改變［7-8］。表觀遺傳調(diào)控主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾(包括組蛋白乙?；?、磷酸化、甲基化修飾)和非編碼RNA調(diào)控。其中在腫瘤相關的自噬過程中以DNA甲基化修飾最為多見。

3.1 自噬相關基因的DNA甲基化修飾與腫瘤

DNA甲基化是基因組DNA一種主要的表觀遺傳修飾，它在調(diào)節(jié)基因活性中發(fā)揮著重要作用，癌基因及抑癌基因的甲基化異常是腫瘤的發(fā)生機制之一。最近研究發(fā)現(xiàn)在某些血液腫瘤中，去甲基化制劑5-氮-2’-脫氧胞苷可以通過調(diào)節(jié)基因甲基化等機制誘導腫瘤細胞的自噬、分化及衰老，最終引起腫瘤細胞凋亡［9］。越來越多的研究表明，許多腫瘤中存在自噬相關調(diào)節(jié)基因的甲基化異常。

3.1.1 class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR信號通路中的甲基化調(diào)節(jié) mTOR

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳動物細胞中作用的蛋白激酶，是細胞中ATP及氨基酸感受器。在自噬中mTOR作為核心調(diào)控分子，發(fā)揮著重要的門控調(diào)節(jié)作用。機體營養(yǎng)充足時，mTOR通過激活classⅠ PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬［5,10］。而在代謝壓力下，mTOR受到抑制引起自噬的誘導，自噬可以為細胞提供基本的能量需求以促進細胞生存。研究發(fā)現(xiàn)mTOR啟動子的甲基化可以抑制其表達活性從而誘導自噬的發(fā)生。以往的研究表明，在結(jié)腸癌等腫瘤class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR通路中，PTEN、PI3K、Akt、TSC2等均存在甲基化調(diào)節(jié)［11-14］，該信號通路中相應基因的甲基化修飾對腫瘤中自噬的調(diào)節(jié)具有重要作用。

3.1.2Beclin1

Beclin 1是哺乳動物中首個被發(fā)現(xiàn)的具有腫瘤抑制作用的自噬調(diào)節(jié)基因［15-16］。Beclin 1既可以通過與Atg14L作用調(diào)節(jié)自噬的起始過程，也可以通過與其結(jié)合蛋白Rubicon、UVRAG形成復合物分別參與調(diào)節(jié)自噬體的成熟及轉(zhuǎn)運，在自噬的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用［17］。許多腫瘤中都存在Beclin 1表達失調(diào)［18-19］，乳腺癌、胃癌及結(jié)直腸癌等組織研究發(fā)現(xiàn)，Beclin 1基因5’端從啟動子到第2個內(nèi)含子的CpG島發(fā)生異常甲基化，并伴有Beclin 1mRNA及蛋白表達下調(diào)［20-21］，使用DNA甲基化酶抑制劑處理則可恢復細胞中Beclin 1表達及自噬活性。由此可見Beclin 1基因的甲基化修飾可以通過下調(diào)Beclin 1表達負性調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的自噬活性。

3.1.3DAPK

DAPK(death associated protein kinase)是一個相對分子質(zhì)量為16×103的鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在自噬及凋亡的信號通路中均發(fā)揮著重要的作用。它作為一個抑癌基因，可通過誘導細胞凋亡抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。目前的研究表明DAPK抑制腫瘤的發(fā)生進展不僅與凋亡有關，也與自噬有著密切聯(lián)系。作為RAS-MEK-ERK和磷脂酰肌醇激酶-AKT信號通路的下游分子，活化的DAPK可以通過引起TSC2磷酸化促進TSC1-TSC2復合物的降解正向調(diào)控mTORC1，從而抑制自噬作用。且在砷化物誘導尿道上皮腫瘤發(fā)生過程中發(fā)現(xiàn)DAPK啟動子甲基化對于自噬的誘導是必須的，腫瘤細胞中DAPK甲基化引起的自噬性細胞死亡可以進一步抑制腫瘤的發(fā)生及進展［22-23］。另有 研究顯示，砷化物也可以誘導其他腫瘤細胞發(fā)生自噬性死亡，但在這些腫瘤細胞中自噬性死亡是否與DAPK甲基化修飾有關仍有待進一步的探討［23-25］。

3.1.4ARHⅠ

ARHⅠ (aplasia ras hom ologue member Ⅰ)是一個新發(fā)現(xiàn)的印跡抑癌基因。卵巢癌細胞中ARHⅠ的表達是誘導自噬所必須的，可以通過影響PI3K/AKT/mTOR、AMPK/TSC1/TSC2等多個信號通路調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的自噬過程［26］。在60%～70%乳腺癌及卵巢癌中ARHⅠ表達明顯下調(diào)，且ARHⅠ表達下調(diào)者均存在CpG島高度甲基化，恢復其表達可引起自噬誘導［26-27］。正常卵巢組織中ARHⅠ的3個CpG島呈正常半甲基化，而漿液性卵巢癌3個CpG島存在不同程度甲基化異常，且ARHⅠ基因表達缺失者均存在CpG島的高度甲基化［28］?？梢猿醪酵茰y在卵巢癌發(fā)生過程中，自噬起抑制作用，致癌因素可能通過引起ARHⅠ甲基化下調(diào)其表達，抑制正常細胞中的自噬過程并最終導致癌癥的發(fā)生。該基因甲基化失調(diào)引起的自噬抑制可能是卵巢癌的一個可能發(fā)病機制。

3.1.5ATG5

ATG5是首個發(fā)現(xiàn)的淋巴瘤發(fā)病機制相關的自噬相關基因，其表達產(chǎn)物Atg5可與Atg12形成Atg12-Atg5:Atg16L 復合物，在自噬體膜延長中發(fā)揮不可或缺的作用［29］。NK細胞惡性腫瘤中ATG5、PRDM1和AIM1啟動子異常甲基化所導致的基因沉默可能是該腫瘤的發(fā)病機制之一。腫瘤細胞ATG5啟動子距離TSS較近的兩個CpG島檢測到少量甲基化，而SINE及LTR區(qū)域則存在廣泛甲基化，且腫瘤細胞中ATG5呈現(xiàn)相應的持續(xù)低水平表達［30］。鑒于ATG5在自噬中的重要作用，可初步推斷ATG5的甲基化調(diào)節(jié)與NK細胞惡性腫瘤的發(fā)生很可能存在密切聯(lián)系。

3.2 組蛋白修飾

組蛋白表觀遺傳學修飾包括甲基化、乙?；?、泛素化等，其中以組蛋白乙?；芯孔疃?，也最為重要。真核生物細胞組蛋白乙?；降木S持主要是通過對組蛋白脫乙?；?HDAC)及組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)的緊密調(diào)節(jié)實現(xiàn)的，其中HDAC不僅可以作用于組蛋白，同時也可以引起非組蛋白的去乙?；?。盡管許多研究表明，腫瘤中SIRT1、HDAC6等組蛋白脫乙?；缚勺饔糜谧允烧{(diào)節(jié)蛋白等非組蛋白如FOXs、P53、微管蛋白等發(fā)揮作用，但不能排除他們也可能通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)來影響腫瘤中的自噬［31-33］。自噬過程中是否存在更多的組蛋白修飾調(diào)節(jié)？其具體機制如何？這些問題有待進一步的研究。

3.3 microRNA的調(diào)控

miRNA是真核生物中一類長約18～24個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA，通過堿基配對與靶mRNA序列3’-UTR (3’-untranslated region)區(qū)或編碼區(qū)結(jié)合，引起mRNA降解或轉(zhuǎn)錄抑制從而抑制蛋白質(zhì)合成［34-35］。miRNA可調(diào)節(jié)DNA甲基化或組蛋白修飾相關酶的表達，調(diào)節(jié)腫瘤中自噬相關基因的表達水平［36-37］。

3.3.1 miR-30a

miR-30a是具有自噬調(diào)節(jié)功能的miRNA。miR-30a不僅可以降低雷帕霉素引起的自噬的活化，而且可以負性調(diào)節(jié)Beclin 1抑制腫瘤細胞的自噬。在饑餓或雷帕霉素處理的人類乳腺癌細胞、肺癌細胞、角質(zhì)細胞瘤細胞中使用miRNA-30a模擬物處理腫瘤細胞，引起B(yǎng)eclin 1mRNA及蛋白表達下調(diào)，降低細胞的自噬活性，而使用其模擬物的拮抗劑則可誘導其mRNA及蛋白表達增加，促進自噬的發(fā)生［38］。同時實驗證明miRNA是通過與Beclin 1基因3’-UTR的共有序列結(jié)合負性調(diào)節(jié)其表達，缺乏該共有該序列的miRNA則不能發(fā)揮自噬的抑制作用。綜上可知miR-30a可以通過靶向調(diào)節(jié)Beclin 1表達負性調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的自噬。

3.3.2 miRNA9*

華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)是一種低分化的B細胞淋巴瘤，表觀遺傳修飾在該病的發(fā)生進展中具有重要作用［39］。該細胞中存在miRNA206、miRNA9*、miRNA494等多種miRNA表達異常［40-41］，該腫瘤細胞中存在miRNA9*表達下調(diào)、HDACs及HATs表達失衡、組蛋白H3H4乙?；较陆?。恢復miRNA9*的表達可引起HDAC下調(diào)，H3H4乙酰化水平增高。使用miRNA9*前體序列轉(zhuǎn)染W(wǎng)M細胞或用LBH589(HDAC抑制劑)處理WM細胞可以引起相似水平的自噬誘導［41］。因此miRNA9*很可能是通過調(diào)節(jié)HDAC表達水平進而改變組蛋白乙?；接绊懩[瘤細胞中的自噬水平。但其調(diào)節(jié)過程中的具體機制及該病中其他miRNA水平的改變是否也有自噬調(diào)節(jié)作用仍有待于進一步探究。

3.3.3 miR-31

miR-31在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用［42］。它與低氧反應/HIF1α的激活密切相關，而低氧反應及HIF1α是自噬誘導的重要啟動因素之一。MiR-31可以通過與factor-inhibiting hypoxia-inducible factor(FIH)的3’-UTR結(jié)合抑制其活性，從而解除FIH對HIF1α(hypoxia-inducible factor 1α)的抑制作用［43］。Pavlides等［42］的研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌腫瘤細胞間質(zhì)中Caveolin-1缺失可以引起間質(zhì)細胞miR-31過表達，從而解除對HIF1α的抑制，最終引起間質(zhì)細胞中自噬的大量誘導。通過腫瘤間質(zhì)細胞中自噬的誘導，可以為腫瘤細胞(尤其是侵襲性腫瘤)提供能量，有助于腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。因此miR-31可以與酮類等代謝物質(zhì)一起作為腫瘤治療及預后的生物指標。

4 總結(jié)

自噬影響腫瘤發(fā)生、進展的細節(jié)和機制是當前生命科學界最感興趣的課題之一。自噬不僅可以調(diào)控腫瘤的發(fā)生、進展，而且也參與到腫瘤的化療耐藥［44］。盡管腫瘤中自噬的表觀遺傳學研究進展迅速，但仍有許多問題有待深入探討。目前多數(shù)研究均著眼于表觀遺傳學修飾調(diào)控自噬相關基因的表達，而自噬本身對某些腫瘤相關基因表達及其調(diào)控情況的影響則很少被人關注。對腫瘤中自噬的表觀遺傳學研究有望通過控制自噬的發(fā)生、進展而影響腫瘤發(fā)生及預后，具有較大的研究價值。

［1］HE C, KLIONSKY D J. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy［J］. Annu Rev Genet, 2009, 43: 67-93.

［2］WALSH C M, EDINGER A L. The complex interplay between autophagy, apoptosis, and necrotic signals promotes T-cell homeostasis［J］. Immunol Rev, 2010, 236: 95-109.

［3］TSCHAN M P, SIMON H U. The role of autophagy in anticancer therapy: promises and uncertainties［J］. J Intern Med, 2010, 268(5): 410-418.

［4］ZHUANG W, QIN Z, LIANG Z. The role of autophagy in sensitizing malignant glioma cells to radiation therapy［J］.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2009, 41(5): 341-351.

［5］FIMIA G M, PIACENTINI M. Regulation of autophagy in mammals and its interplay with apoptosis［J］. Cell Mol Life Sci, 2010, 67(10): 1581-1588.

［6］KLIONSKY D J, CREGG J M, DUNN W A JR, et al. A unified nomenclature for yeast autophagy-related genes［J］. Dev Cell, 2003, 5(4): 539-545.

［7］ESTELLER M. Epigenetics in cancer. ［J］. N Engl J Med,2008, 358(11): 1148-1159.

［8］ESTELLER M. Epigenetics provides a new generation of oncogenes and tumour-suppressor genes［J］. Br J Cancer,2007, 96 Suppl: R26-30.

［9］SCHNEKENBURGER M, GRANDJENETTE C, GHELFI J,et al. Sustained exposure to the DNA demethylating agent,2’-deoxy-5-azacytidine, leads to apoptotic cell death in chronic myeloid leukemia by promoting differentiation,senescence, and autophagy［J］. Biochem Pharmacol, 2011,81(3): 364-378.

［10］ROY S, DEBNATH J. Autophagy and Tumorigenesis［J］.Semin Immunopathol, 2010, 32(4): 383-396.

［11］MCBRIDE S M, PEREZ D A, POLLEY M Y, et al. DA.Activation of PI3K/mTOR pathway occurs in most adult low-grade gliomas and predicts patient survival［J］. J Neurooncol, 2010, 97(1): 33-40.

［12］KAWAGUCHI K, ODA Y, SAITO T, et al. Genetic and epigenetic alterations of the PTEN gene in soft tissue sarcomas［J］. Hum Pathol, 2005, 36(4): 357-363.

［13］XU Z, WANG M, WANG L, et al, Aberrant expression of TSC2 gene in the newly diagnosed acute leukemia［J］. Leuk Res, 2009, 33(7): 891-897.

［14］SUN D, TOAN X, ZHANG Y, et al. Mammalian target of rapamycin pathway inhibition enhances the effects of 5-azadC on suppressing cell proliferation in human gastric cancer cell lines［J］. Sci China C Life Sci, 2008, 51(7): 640-647.

［15］LIANG X H, JACKSON S, SEAMAN M, et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1［J］.Nature, 1999, 402(6762): 672-676.

［16］YUE Z, JIN S, YANG C, et al. Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(25): 15077-15082.

［17］MEHRPOUR M, ESCLATINE A, BEAU I, et al. Overview of macroautophagy regulation in mammalian cells［J］. Cell Res, 2010, 20(7): 748-762.

［18］KOUKOURAKIS M I, GIATROMANOLAKI A, SIVRIDIS E,et al. Beclin 1 over- and underexpression in colorectal cancer:distinct patterns relate to prognosis and tumour hypoxia［J］.Br J Cancer, 2010, 103(8): 1209-1214.

［19］PIRTOLI L, CEVENINI G, TINI P, et al. The prognostic role of Beclin 1 protein expression in high-grade gliomas.Autophagy, 2009. 5(7): 930-936.

［20］LI Z, CHEN B, WU Y, et al. Genetic and epigenetic silencing of the beclin 1 gene in sporadic breast tumors［J］. BMC Cancer, 2010, 10: 98.

［21］AHN C H, JEONG E G, LEE J W, et al. Expression of beclin-1, an autophagy-related protein, in gastric and colorectal cancers［J］. APMIS, 2007, 115(12): 1344-1349.

［22］HUANG Y C, HUNG W C, CHEN W T, et al. Sodium arsenite-induced DAPK promoter hypermethylation and autophagy via ERK1/2 phosphorylation in human uroepithelial cells［J］. Chem Biol Interact, 2009, 181(2): 254-262.

［23］CHAI C Y, HUANG Y C, HUNG W C, et al. Arsenic salts induced autophagic cell death and hypermethylation of DAPK promoter in SV-40 immortalized human uroepithelial cells［J］. Toxicol Lett, 2007, 173(1): 48-56.

［24］KANZAWA T, KONDO Y, ITO H, et al. Induction of autophagic cell death in malignant glioma cells by arsenic trioxide［J］. Cancer Res, 2003, 63(9): 2103-2108.

［25］QIAN W, LIU J, JIN J, et al. Arsenic trioxide induces not only apoptosis but also autophagic cell death in leukemia cell lines via up-regulation of Beclin-1［J］. Leuk Res, 2007, 31(3):329-339.

［26］LU Z, LUO R Z, LU Y, et al. The tumor suppressor gene ARHⅠ regulates autophagy and tumor dormancy in human ovarian cancer cells［J］. J Clin Invest, 2008, 118(12): 3917-3929.

［27］YU Y, LUO R, LU Z, et al. Biochemistry and biology of ARHⅠ (DIRAS3), an imprinted tumor suppressor gene whose expression is lost in ovarian and breast cancers［J］. Methods Enzymol, 2006, 407: 455-468.

［28］沈文潔, 刑福褀, 魯永鮮, 等. 印跡抑癌基因ARHⅠ在漿液性卵巢癌中的表達及甲基化研究［J］. 解放軍醫(yī)學雜志,2008, 33(3): 302-304.

［29］KIM H J, LEE S, JUNG J U. When autophagy meets viruses:a double-edged sword with functions in defense and offense［J］. Semin Immunopathol, 2010, 32(4): 323-341.

［30］IQBAL J, KUCUK C, DELEEUW R J, et al. Genomic analyses reveal global functional alterations that promote tumor growth and novel tumor suppressor genes in natural killer-cell malignancies［J］. Leukemia, 2009, 23(6): 1139-1151.

［31］PEREZ M, SANTA-MARIA I, GOMEZ DE BARREDA E, et al. Tau--an inhibitor of deacetylase HDAC6 function［J］. J Neurochem, 2009, 109(6): 1756-1766.

［32］SALMINEN A, KAARNIRANTA K. SIRT1: regulation of longevity via autophagy. ［J］. Cell Signal, 2009, 21(9):1356-1360.

［33］PANDEY U B, NIE Z, BATLEVI Y, et al. HDAC6 rescues neurodegeneration and provides an essential link between autophagy and the UPS［J］. Nature, 2007, 447(7146): 859-863.

［34］ZHAO Y, SRIVASTAVA D. A developmental view of microRNA function［J］. Trends Biochem Sci, 2007, 32(4):189-197.

［35］GU S, JIN L, ZHANG F, et al. Biological basis for restriction of microRNA targets to the 3’ untranslated region in mammalian mRNAs［J］. Nat Struct Mol Biol, 2009, 16(2): 144-150.

［36］FABBRI M, GARZON R, CIMMINO A, et al. MicroRNA-29 family reverts aberrant methylation in lung cancer by targeting DNA methyltransferases 3A and 3B［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(40): 15805-15810.

［37］NOONAN E J, PLACE R F, POOKOT D, et al. miR-449a targets HDAC-1 and induces growth arrest in prostate cancer［J］. Oncogene, 2009, 28(14): 1714-1724.

［38］ZHU H, WU H, LIU X, et al. Regulation of autophagy by a beclin 1-targeted microRNA, miR-30a, in cancer cells［J］.Autophagy, 2009, 5(6): 816-823.

［39］SACCO A, ISSA G C, HANG Y, et al. Epigenetic modifications as key regulators of Waldenstrom’s Macroglobulinemia biology［J］. J Hematol Oncol, 2010, 3: 38.

［40］ROCCARO A M, SACCO A, CHEN C, et al. microRNA expression in the biology, prognosis, and therapy of Waldenstrom macroglobulinemia［J］. Blood, 2009, 113(18):4391-4402.

［41］ROCCARO A M, SACCO A, JIA X, et al. microRNA-dependent modulation of histone acetylation in Waldenstrom macroglobulinemia［J］. Blood, 2010, 116(9): 1506-1514.

［42］PAVLIDES S, TSIRIGOS A, MIGNECO G, et al. The autophagic tumor stroma model of cancer: Role of oxidative stress and ketone production in fueling tumor cell metabolism［J］. Cell Cycle, 2010, 9(17): 3485-3505.

［43］LIU C J, TSAI M M, HUNG P S, et al. miR-31 ablates expression of the HIF regulatory factor FIH to activate the HIF pathway in head and neck carcinoma［J］. Cancer Res, 2010,70(4): 1635-1644.

［44］張艷, 張錦生. 曲妥珠單抗耐藥機制的最新研究進展［J］. 中國癌癥雜志, 2010, 20 (3): 232-236.

Progress of epigenetic study on autophagy in tumor

REN Lin-lin, FANG Jing-yuan(Gastro intestinal Division, Renji Hospital, School of Medicine Shanghai Jiao Tong University Shanghai Institute of Digestive Diseases, Shanghai 200001 , China)

FANG Jing-yuan E-mail：jingyuanfang@yahoo.com

Autophagy refers to a self-degradation process of eukaryotic organisms under metabolic stress. During this course, many undesired intracellular compositions are packaged by a bilayer structure known as autophagosome for lysosomal degradation. A growing body of evidence suggests that autophagy performs an extraordinarily vital function in the initiation and progression of tumors. More recent studies showed that the occurrence and development of autophagy in tumor also involves a variety of epigenetic modifications. This review aimed to elaborate the effect of epigenetic modifications on the autophagy in tumors.

Autophagy; Tumor; Epigenetics; DNA methylation

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.013

R730.2

A

1007-3639(2011)06-0484-05

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973)(No：2010CB5293)；國家自然科學基金重點項目資助項目(No：30830055)；國家杰出青年科學基金(No:30625034)。

房靜遠 E-mail:jingyuanfang@yahoo.com

2011-03-18

2011-05-26）