動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性的研究進(jìn)展

張金保，張艷軍，崔廣智，莊朋偉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津市中藥藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193)

新血管的形成至少有以下兩種機(jī)制［1］:血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。血管發(fā)生指由內(nèi)皮祖細(xì)胞分化形成血管，主要發(fā)生于胚胎發(fā)育期，目前在成熟動物體內(nèi)亦有發(fā)現(xiàn)［2］。血管新生通常指在原有血管基礎(chǔ)上通過內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成血管［3］。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。大量研究表明［4］，缺血、缺氧以及炎癥反應(yīng)是引起動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生的基本原因。血管新生過程受到激活因子和抑制因子的調(diào)控［5］。正常情況下血管生成的誘導(dǎo)劑與抑制劑處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡被打破就會激活血管系統(tǒng)發(fā)芽長出新生血管或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。抑制斑塊內(nèi)血管新生是穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的一條重要途徑。然而近期研究顯示:抑制斑塊內(nèi)血管新生存在一定局限性。因此，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟可能能增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

1 抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管僅是些簡單的內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，周圍沒有支撐的結(jié)締組織，沒有基底膜，由于管壁發(fā)育不完善，缺乏周細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞支撐，多數(shù)新生血管管腔明顯擴(kuò)張，管壁很薄，這些血管脆性大，在局部眾多因子的作用下容易破裂出血導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。孫璐等［6］利用尸檢冠狀動脈材料，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組新生血管檢出率明顯高于穩(wěn)定斑塊組。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為新生血管在動脈粥樣硬化粥樣斑塊內(nèi)具有雙重作用:一方面，新生血管具有很強(qiáng)的通透性，可以改善斑塊局部缺氧狀況;另一方面，新生血管為血脂沉積于斑塊局部提供了重要的途徑，并通過細(xì)胞黏附分子趨化炎癥細(xì)胞在病變處聚集，從而加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，不但提供了縮血管物質(zhì)積聚的區(qū)域，而且還可分泌蛋白降解酶，使纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊易破裂，也和斑塊內(nèi)出血密切相關(guān)。上述作用可能促進(jìn)斑塊進(jìn)展并趨于不穩(wěn)［7－8］。斑塊內(nèi)血管新生是粥樣斑塊發(fā)展進(jìn)程中的重要伴隨現(xiàn)象，斑塊不穩(wěn)定與斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量增加有關(guān)，抑制斑塊內(nèi)血管新生可以增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性［9－10］。

2 促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

抑制斑塊內(nèi)血管新生是穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的一條重要途徑。然而近期研究顯示:抑制斑塊內(nèi)血管新生對缺血組織的代償性血管新生可能也存在抑制作用，說明這種穩(wěn)定斑塊的方式存在一定局限性［11］。新生血管的形成促進(jìn)動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展并使斑塊變得不穩(wěn)定，其原因可能是新生血管往往是不成熟、發(fā)育不完全的(缺乏周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)，故通透性較大［12－13］。因此，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟，可增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

3 促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟的通路

新生血管成熟的標(biāo)志是基底膜的形成［14］，主要是內(nèi)皮細(xì)胞對周細(xì)胞的募集，從而形成有周細(xì)胞包繞的穩(wěn)定的血管。形成成熟穩(wěn)定的血管還需要血管生長因子和相關(guān)信號通路的共同作用。VEGF是目前已知最強(qiáng)最主要的誘導(dǎo)血管新生的生長因子，單純的VEGF能誘導(dǎo)血管新生，但是無法成功募集周細(xì)胞，導(dǎo)致新生血管不成熟［15］。研究提示斑塊內(nèi)過表達(dá)的VEGF與其他相關(guān)因子不協(xié)調(diào)可能是新生血管不成熟的重要原因［13］。因此，通過調(diào)節(jié)VEGF與其他因子的相互作用能募集周細(xì)胞和產(chǎn)生基底膜，可促進(jìn)新生血管的穩(wěn)定性。

3.1血管生成素(angiopoietin 1，Ang1)通路Ang1-Tie2是維持新生血管穩(wěn)定的重要通路。Tie是較特異表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞及某些造血祖細(xì)胞的酪氨酸激酶型受體，Ang1是其配體，主要由血管周圍細(xì)胞分泌。周細(xì)胞來源的Ang1使內(nèi)皮細(xì)胞膜表面Tie2受體磷酸化，維持內(nèi)皮細(xì)胞靜息狀態(tài)。Ang1-Tie2結(jié)合后可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的肝素結(jié)合EGF樣生長因子(HB-EGF)的表達(dá)，增加其與周細(xì)胞膜表面EGF受體結(jié)合力，從而促進(jìn)周細(xì)胞及VSMC的移行和對血管的包裹，增加血管穩(wěn)定性。而且angiopoietin/Tie-2系統(tǒng)和VEGF之間存在精密平衡，其在調(diào)整血管生長和維護(hù)已存在血管的完整性上具有重要作用［16－17］。

3.2轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)通路TGF-β信號通路在脈管的發(fā)生和功能中起著關(guān)鍵作用。TGF-β是誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞及周細(xì)胞生成的主要因子，絕大部分由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞均表達(dá)TGF-β受體，前者主要表達(dá)激活素受體樣激酶1(Alk1)、缺氧誘導(dǎo)蛋白CD105及 Alk5，后者主要表達(dá) Alk5。TGFβ-Alk1通路及 TGFβ-CD105上調(diào)通路均增加TGF-β生成和分泌，TGFβ-Alk5則起下調(diào)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞由這兩個TGF-β通路調(diào)節(jié)自身TGF-β的合成及分泌量。當(dāng)TGF-β通路受抑制時，間質(zhì)細(xì)胞分化為周細(xì)胞系的比例大大降低，血管壁的完整性間接受到破壞［18］。

3.3血小板衍生生長因子(PDGF-B)通路PDGF-B通路在新生血管募集周細(xì)胞的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PDGF-B與周細(xì)胞表面的受體PDGF受體-β(PDGFR-β)結(jié)合，促進(jìn)周細(xì)胞的增殖與遷移。配體或受體的缺乏均可導(dǎo)致血管的形態(tài)及功能異常［19］。實(shí)驗(yàn)證明堿性成纖維生長因子(bFGF-2)和血小板源性生長因子-BB(PDGF-BB)聯(lián)合應(yīng)用具有促進(jìn)新生血管成熟的協(xié)同作用［15］。PDGFR存在PDGFR-AA和PDGFR-AB兩個亞型，只有PDGFR-AB亞型才具有穩(wěn)定血管的作用［20］。目前認(rèn)為bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB是募集周細(xì)胞、促進(jìn)新生血管成熟的最佳通路［21］。

4 展望

斑塊內(nèi)的新生血管與斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系是相當(dāng)復(fù)雜的。新生血管在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中可能是一個核心事件。理論上，抑制血管新生治療動脈粥樣硬化是可行的。但是，值得注意的是，欲將這些治療方法應(yīng)用于臨床，還需一個很長的摸索階段。另外，從促進(jìn)新生血管成熟入手，將二者結(jié)合而綜合考慮，深入研究斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，可為增強(qiáng)動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性提供一個新視角。

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