系統(tǒng)性紅斑狼瘡與HLA及自身抗體關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

李王霞 沈 鋼 王先廣 (武漢血液中心，武漢430030)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是常見的自身免疫性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，該病的特點(diǎn)是由T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)紊亂，體內(nèi)產(chǎn)生的多種自身抗體及免疫復(fù)合物常累及多系統(tǒng)、多器官[1，2]。其診斷需要根據(jù)臨床癥狀、體征及自身抗體的檢查，在11項(xiàng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中滿足分類標(biāo)準(zhǔn)4項(xiàng)及以上者可診斷為 SLE[3，4]。

SLE是一種典型的異質(zhì)性疾病，其男女發(fā)病率大概為1∶9，好發(fā)于育齡婦女[5]。研究表明，此疾病與遺傳、免疫、藥物、激素及病毒感染密切相關(guān)，是一種多基因病，有明顯的家族聚集性，且不同人種有不同的發(fā)病率。據(jù)報(bào)道，10%～12%的患者中有一個(gè)一級(jí)親屬患者，并且在SLE患者中，表現(xiàn)為同胞患病風(fēng)險(xiǎn)率高(8＜λs＜29)、遺傳性高(遺傳度 ＞66%)以及同卵雙生子SLE的共患率(24% ～69%)明顯高于異卵雙生子(2% ～9%)[5，6]。北歐人發(fā)病率約為 0.04%，黑人約為 0.2%，中國(guó)人為0.036% ～0.04%[7，8]。

1 自身抗體與SLE

SLE的發(fā)病過程中除了T細(xì)胞的參與外，往往伴有B細(xì)胞的高度活化，患者體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體，并導(dǎo)致組織和器官損傷。眾多研究表明，許多血清抗體在典型的臨床癥狀、體征出現(xiàn)之前可被檢測(cè)到，因此自身抗體的檢測(cè)對(duì)疾病的早期診斷有重要意義。下面介紹幾種經(jīng)典的自身抗體。

1.1 抗Sm及亞型 抗Sm抗體一般只在SLE患者血清中發(fā)現(xiàn)，但其陽(yáng)性率低，只有5% ～30%，與疾病的活動(dòng)性及臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān)，特異性高，是SLE的特異性抗體[9-13]。故此抗體檢測(cè)可作為疾病的早期及疾病的回顧性研究。有研究表明，Sm抗原核心部位有9種多，靶心主要是 SmB/B'和 SmD，而 SmD1是SmD的主要部分。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)外學(xué)者檢測(cè)到SLE患者體內(nèi)抗SmD1抗體陽(yáng)性率大概是47.7%～70%，特異性為96%以上。表明，抗SmD1抗體敏感性高于抗Sm抗體，特異性相當(dāng)。故從理論上抗SmD1抗體檢測(cè)可以取代抗Sm抗體檢測(cè)，但臨床應(yīng)用有待研究。

1.2 抗dsDNA抗體及亞型 抗dsDNA抗體是SLE的特異性和致病性抗體，與狼瘡腎炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，幾乎存在于所有病人血清中，并與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[14]。在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1997年修訂的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中，其中實(shí)驗(yàn)室檢查抗dsDNA抗體陽(yáng)性獨(dú)立成為一條[15]。但可能由于患者血清中有過多的游離DNA抗原，與相應(yīng)的DNA抗體結(jié)合導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果比較低。因此，抗dsDNA結(jié)果陰性不能排除SLE的診斷[16]。最近對(duì)抗dsDNA抗體亞型研究有了新進(jìn)展，F(xiàn)?rger等[17]研究表明抗dsDNA抗體亞型 IgG、IgA、IgM的陽(yáng)性率分別為63%、40%、57%，在SLE患者中三種亞型聯(lián)合檢測(cè)敏感性為79%、特異性為99%，其滴度與疾病的活動(dòng)密切相關(guān)。

1.3 抗rRNP抗體 近幾年的研究表明:anti-rRNP對(duì)SLE有高度特異性，其陽(yáng)性率各文獻(xiàn)報(bào)道不一，在10% ～40%之間[18-21]。并且不同人種，靈敏性也不一樣，據(jù)報(bào)道SLE患者中東方人群的靈敏性較高[22]。其針對(duì)的抗原有三種:P0、P1、P2，其中抗 P0抗體僅見于SLE患者血清，并有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值[23]。以往認(rèn)為抗 rRNP抗體與SLE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)，是神經(jīng)性狼瘡的標(biāo)志性指標(biāo)，也有研究認(rèn)為，是與肝腎損傷、病情活動(dòng)有關(guān)[24]。

2 HLA與SLE的關(guān)聯(lián)

2.1 SLE與HLA單基因座的關(guān)聯(lián) SLE與HLA的關(guān)聯(lián)源于二十世紀(jì)70年代Grumet等[25]的研究，發(fā)現(xiàn)HLA-A8與SLE有相關(guān)性。后來(lái)發(fā)現(xiàn)HLAA1、B8、DR2 和 DR3 都是相關(guān)基因[26]。HLA-DR2和DR3是世界不同種族SLE患者相關(guān)的一致基因，其中DR3關(guān)聯(lián)主要集中于歐洲人群，DR2在全球不同人種存在相關(guān)性[27]。由于HLA-Ⅱ基因編碼的蛋白在免疫調(diào)節(jié)與抗原傳遞中起重要的作用，人們把研究重點(diǎn)放在此基因上，基本是以DRB1與DQ為主。Liphaus等[28]發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*15 等位基因在幼年狼瘡病人中頻率較高。陳躍華等[29]對(duì)1994～2004發(fā)表的關(guān)于HLA-DQ與SLE關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中SLE的危險(xiǎn)等位基因有:DQA1*0102和DQB10601;保護(hù)基因有:DQA1*0301、DQA1*0302、DQA1*0601、DQB1*0301、DQB1*0302、DQB1*0401、DQB1*0503。位于HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因區(qū)之間的Ⅲ類基因的多態(tài)性與SLE的關(guān)系日益得到重視，主要是四個(gè)補(bǔ)體基因與TNF基因。JOSSON等研究表明，C2的缺陷與SLE 相關(guān)[30]。Horiuch 等[31]報(bào)道，TNF 基因中的M196R功能多態(tài)的196R等位基因是亞洲SLE患者的風(fēng)險(xiǎn)基因。HLA基因增加SLE的易感性雖然有不少推測(cè)與學(xué)說，但具體機(jī)制還不明了。

2.2 HLA單體型與SLE的關(guān)聯(lián) 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:相互連鎖的單體型在同一民族甚至同一人種內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定，SLE的易感基因與保護(hù)基因都是以單體型方式或是同一亞區(qū)基因產(chǎn)物以不同的組合方式起作用，而且單體型對(duì)SLE易感性的影響比單一等位基因更強(qiáng)。Van等[32]研究表明，高加索SLE患者中有3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)單體型:DRB1*1501(DR2)-DQB1*0602，DRB1*0301(DR3)-DQB1*0201，DRB1*0801-(DR8)/DQB1*0402，并且此人群中約有三分之二至少攜帶有一個(gè)危險(xiǎn)單體型。Bekker等[33]研究表明，墨西哥SLE人中，易感單體型為HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201和HLA-DR1-DQA1*0101-DQB1*0501，保護(hù)單倍體為HLA-DR8-DQA1*0401-DQB1*0402。潘星華[34]根據(jù)現(xiàn)有資料推測(cè)出中國(guó)漢族人群SLE患者的易感單倍型可能為DQA1*0102-DQB1*0602-DRB1*1501-DRB5*0101，這與韓國(guó)、日本SLE患者的易感單體型一致。

3 HLA等位基因與自身抗體

現(xiàn)在很多學(xué)者認(rèn)為，HLA某單等位基因并不決定SLE的易感性，而是通過影響患者自身抗體的產(chǎn)生在疾病的分型及預(yù)后中起重要作用。Olsen等[35]報(bào)道，白人 SLE患者中抗 ds-DNA與 HLA-DR2、DR3、DQ2、DQ6 相關(guān)，黑人抗 Sm 與 HLA-DR2、DQA1*0102、DQB1*0602 相關(guān)。王敏等[36]報(bào)道，HLA-DR2與DR9同時(shí)陽(yáng)性的SLE患者中抗ds-DNA的陽(yáng)性率較高;張衛(wèi)華等[37]報(bào)道SSA與HLA-DQB1*0502相關(guān)，RNP與 HLA-DQB1*0301相關(guān)。胡大春等[38]研究表明，抗ds-DNA與HLA-DR9、DQ2呈正相關(guān);抗SSA和抗 SSB與 HLA-DR14、DQ5呈正相關(guān);抗U1RNP與HLA-DQ7呈正相關(guān)，與DQ6呈負(fù)相關(guān)。由此可見，HLA等位基因與自身抗體的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)一步論述了HLA等位基因與SLE的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，SLE是一種常見的全身性自身免疫性疾病，其病因復(fù)雜并且家庭聚集性強(qiáng)。該病的特點(diǎn)是，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的自身抗體，并與HLA有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。以后在試驗(yàn)研究中除要發(fā)現(xiàn)新的易感基因與自身抗體，還應(yīng)該進(jìn)一步弄清易感基因和自身抗體在疾病發(fā)生中的作用，深入探討易感基因與自身抗體在SLE臨床表型和疾病發(fā)展的關(guān)系，明確個(gè)體特異表型的遺傳和分子機(jī)制，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)SLE患者的個(gè)體化基因治療，以改善SLE的治療手段。

1 Tsokos G C，Nambiar M P，Tenbrock K et al.Rewiring the T-cell:signaling defects and novel prospects for the treatment of SLE[J].Trends Immunol，2003;24:259-263.

2 Nagy G，A KonczA Perl.T-and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus[J].Crit Rev Immunol，2005;25:123-140.

3 Hochberg M C.Updating the american college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1997;40:1725.

4 Tan E M，Cohen A S，F(xiàn)ries J F et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1982;25:1271-1277.

5 Alarcón-Segovia D，Alarcón-Riquelme M E，Cardiel M H et al.Familial aggregation of systemic lupus erythematosus，rheumatoid arthritis，and other autoimmune diseases in 1，177 lupus patients from the GLADEL cohort[J].Arthritis Rheum，2005;52(4):1138-1147.

6 Deapen D.A revised estimate of twin concordance in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1992;35:311-318.

7 Johnson A E，Gordon C，Palmer R G et al.The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus in Birmingham，England:relationship to ethnicity and country of birth[J].Arthritis Rheum，1995;38(4):551-558.

8 Zeng Q Y，Chen R，Darmawan J et al.Rheumatic diseases in China[J].Arthritis Res Ther，2008;10(1):17-17.

9 葉應(yīng)嫵，王毓三，申子瑜et al.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].第3版.南京:東南大學(xué)出版社，2006:661-663.

10 張丁丁，鐘冬梅.抗核小體抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009;47(23):23-24.

11 李 瑾.54例系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009;47(19):75-76.

12 劉 賽.98例系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療探討[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009;47(32):65-66.

13 洪明玉，葉任高.抗雙鏈DNA抗體與狼瘡性腎炎關(guān)系的探討[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2001;11(2):53-54.

14 吳 瑾，熊思東，吳厚生.抗dsDNA抗體抗原識(shí)別及致病性的分子基礎(chǔ)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2001;12(6):380-381.

15 SHI X M，F(xiàn)ENG Z R，SUI B H et al.Clinical，performance of enzyme linked immunosorbent assay detecting serum antibodies against double-stranded DNA in daignosis of systemic lupus erythmatosus[J].Chinese General Pratice，2011;1(1):167-170.

16 田 斌，陳永紅.抗DNP，ds-DNA抗體檢測(cè)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷中的應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011;3(7):96-97.

17 F?rger F，Matthias T，Oppermann M et al.Clinical significance of anti-dsDNA antibody isotypes:IgG/IgM ratio of anti-dsDNA antibodies as a prognostic marker for lupus nephritis[J].Lupus，2004;13:36-44.

18 王靖媛，趙陰環(huán).抗核糖體P蛋白抗體測(cè)定在神經(jīng)精神狼瘡中的意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007;11(5):298-300.

19 洪小平，譚艷紅，肖學(xué)呂.抗核糖體P蛋白抗體及抗心磷脂抗體在神經(jīng)精神性狼瘡中的價(jià)值[J].江蘇醫(yī)藥，2008;34(8):846-847.

20 Kiss E，Shoenfeld Y.Are anti-ribosomal protein antibodies relevant in systemic lupus erythematosus[J].Clin Rev Allergy Immunol，2007;32(1):37-46.

21 Reichin M.Autoantibodies to the ribosomal P proteins in systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Med，2006;6(2):49-52.

22 Amett P C，Reveille J D，Moutsopoulos H M et al.Ribosomal P autoantibodies in systemic lupus erythematosus frequencies in different ethnic groups and immunogenetics association[J].Arthritis Rheum，1996;39(11):1833-1839.

23 陳 曦，鄭 毅，陳姍姍et al.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者抗核糖體Po蛋白抗體的臨床意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008;12(8):565-567.

24 Yalaouil S，Gorgl Y，Hajriz R et al.Autoantibodies to ribosomal P proteins in systemic lupus erythematosus[J].Joint Bone Spine，2002;69:173-176.

25 Grumet F C，Coukell A，Bodmer J G et al.Histocompatibility(HLA)antigens associated with systemic lupus erythematosus.A possible genetic predisposition to disease[J].N Engl J Med，1971;285:193-196.

26 Rahman A，Isenberg D A.Systemic lupus erythematosus[J].N Engl J Med，2008;358:929-939.

27 Harley J B，Kelly J A，Kaufman K M.Unraveling the genetics of systemic lupus erythematosus[J].Springer Semin Immunopathol，2006;28:119-130.

28 Liphaus B L，Kissm H，Goldberg A C et al.HLA-DRB1 alleles in juvenile-onset systemic lupus erythematosus:renal histologic class correlations[J].Braz J Med Biol Res，2007;40(4):591-591.

29 陳躍華，陳 明，范昌斌 et al.中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡HLA-DQ基因多態(tài)性的Meta分析[J].安徽醫(yī)學(xué)，2006;27(3):175-177.

30 Pan F，Tang X，Zhang K et al.Genetic susceptibility and haplotype analysis between Fcy receptorⅡB andⅢA gene with systemic lupus erythematosus in Chinese population[J].Lupus，2008;17:733-738.

31 Horiuchi T，Kiyohara C，Tsukamoto H et al.A functional M196R polymorphism of tumour necrosis factor receptor type 2 is associated with systemic lupus erythematosus:a case-control study and a metaanalysis[J].Ann Rheum Dis，2007;66(3):320-324.

32 Van der Linden M W，van der Slik A R，Zanelli E et al.Six microsatellite markers on the short arm of chromosome 6 in relation to HLADR3 and TNF-308A in systemic lupus erythematosus[J].Genes Immun，2001;2:373-380.

33 Bekker Mendez C，Yamamoto Furusho J K，Vargas Alarcon G et al.Haplotype distribution of classⅡMHC genes in mexican patients with systemic lupus erythematosus[J].Scand J Rheumatol，1998;27(5):373-376.

34 潘星華，陸建榮，豬子英俊et al.中國(guó)漢人HLA-DQA1基因?qū)ο到y(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳易感性研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，1995;11(1):19-22.

35 Olsen M L，Amett F C，Reveille J D.Contrasting molecular patterns of MHC classⅡalleles associated with the anti-SM and anti-RNP precipitin autoantibodies in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1993;36:94-104.

36 王 敏，董 怡，趙 巖et al.人類白細(xì)胞抗原DR基因與狼瘡性腎炎相關(guān)性探討[J].中華腎臟病雜志，1997;13(6):323-326.

37 張衛(wèi)華，沈福民，陳順樂.HLAⅡ類等位基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身抗體的關(guān)聯(lián)[J].上海免疫學(xué)雜志，1998;18(3):175-175.

38 胡大春，安肇璋，邵劍春et al.云南漢族系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身抗體與人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ的關(guān)聯(lián)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2002;19(3):266-267.