髓源抑制性細(xì)胞的免疫抑制機制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

孔祥軍 (滄州市中心醫(yī)院中心實驗室,滄州061001)

髓源抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群在癌癥、急慢性炎癥和感染過程中異常增多的細(xì)胞,能夠抑制機體天然和獲得性免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能,包括髓源性祖細(xì)胞和未成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞。穩(wěn)定狀態(tài)下MDSCs只存在于骨髓,很少表現(xiàn)出抑制活性;但在病理情況下,MDSCs因受各種細(xì)胞因子及生長因子作用而在外周血、淋巴器官及腫瘤發(fā)生部位大量聚積。本文通過對MDSCs在腫瘤、自身免疫性疾病和器官移植中發(fā)揮不同作用的機制以及近年來該細(xì)胞的臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)歸納,以期為不同疾病中有效利用MDSCs的免疫治療方案的制定提供參考。

1 MDSCs的誘導(dǎo)產(chǎn)生

MDSCs是髓系細(xì)胞的固有成分,包括髓系祖細(xì)胞以及粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞母細(xì)胞。在健康人體內(nèi),產(chǎn)生于骨髓的未成熟髓細(xì)胞分化為成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞;然而在癌癥、感染等病理狀態(tài)下,各種細(xì)胞因子和可溶性分子釋放入血導(dǎo)致未成熟髓細(xì)胞的大量累積及分化受阻,從而誘導(dǎo)MDSCs的大量生成,繼而遷移到次級淋巴器官和組織(如腫瘤部位)發(fā)揮其對其他細(xì)胞的免疫抑制作用。

MDSCs在炎癥、腫瘤等病理情況下的異常升高受多種因素影響,細(xì)胞因子是MDSCs形成的關(guān)鍵信號,腫瘤細(xì)胞能夠過量表達(dá)刺激因子(如G-CSF和GM-CSF),從而能夠促進(jìn)MDSCs的產(chǎn)生并維系其免疫抑制功能,腫瘤來源的IL-1β分泌到腫瘤微環(huán)境中能夠誘導(dǎo)MDSCs的聚積并加強其抑制T細(xì)胞的能力[1]。MDSCs在慢性炎癥尤其是惡性疾病條件下大量擴(kuò)增并表現(xiàn)出抑制功能[2],腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的增加提示疾病惡性程度較高,且預(yù)后不良。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中經(jīng)常伴有炎癥感染,荷瘤患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境能夠保護(hù)MDSCs對抗外源誘導(dǎo)凋亡,從而導(dǎo)致MDSCs具有更長的半壽期,因此在炎癥環(huán)境中MDSCs聚積的速度更快、水平更高。

在小鼠中MDSCs表型為CD11b+Gr1+,在人類中表型為Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+,外周血中某些MDSCs也表現(xiàn)為CD15+,當(dāng)活性氧分子(Reactive oxygen species,ROS)、活性氮分子(Reactivenitrogen species,RNS)和精氨酸(Arg)升高時,MDSCs即被活化。在腫瘤組織中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor associated macrophages,TAMs)可通過低表達(dá)F4/80和高表達(dá)的Gr1(非TAMs所表達(dá))分化為MDSCs,因此大部分MDSCs具有粒細(xì)胞形態(tài)[3]。

腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性在許多情況下(如軟組織肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等)決定著腫瘤抗原識別以及殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,不同腫瘤對淋巴細(xì)胞抗瘤作用的敏感程度各異[4]。因此,MDSCs與腫瘤微環(huán)境之間是一個相輔相成、互惠互利的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞能夠合成有利于MDSCs生長發(fā)育的細(xì)胞因子和生長因子,另一方面MDSCs通過抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能而使腫瘤細(xì)胞逃避機體的免疫監(jiān)視。

2 MDSCs的免疫抑制效應(yīng)

生長中的腫瘤具有多種能夠抵御機體免疫系統(tǒng)識別的機制,其中MDSCs通過抑制T細(xì)胞特異性抗腫瘤作用促使腫瘤免疫逃逸為其策略之一,MDSCs為腫瘤細(xì)胞提供了一個耐受環(huán)境并導(dǎo)致機體免疫功能障礙,從而有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MDSCs發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)主要與某些小分子物質(zhì)、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)、NK細(xì)胞、炎性蛋白及信號傳導(dǎo)途徑等有關(guān)。

2.1 小分子物質(zhì) MDSCs通過多種方式抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能,其亞群中含有多個調(diào)節(jié)Arg、NADPH氧化酶和一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)表達(dá)水平的細(xì)胞因子,進(jìn)而影響微環(huán)境中L-精氨酸(L-Arg)的消耗、RNS和ROS的釋放以及生成較多的一氧化氮,這些分子能夠在機體受到抗原刺激后影響細(xì)胞間的信號通路,從而調(diào)控T細(xì)胞的增殖,在腫瘤發(fā)生部位,微環(huán)境信號使得MDSCs的免疫抑制功能持續(xù)活化,從而以一種抗原-非特異性的方式來影響附近的T細(xì)胞[5]。L-Arg是T淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能所必需,MDSCs能夠誘導(dǎo)精氨酸酶I(Arginase-1,ARN-1),從而代謝消耗L-Arg,抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)[6],腫瘤微環(huán)境引起MDSCs中ARN-I快速、顯著上調(diào)并誘導(dǎo)NOS的表達(dá),同時伴隨煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和ROS的下調(diào)[7]。腦膠質(zhì)瘤浸潤能夠誘導(dǎo)MDSCs表達(dá)ARN-I、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase,iNOS)、吲哚胺 2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β),從而使一氧化氮產(chǎn)物增加、抑制T細(xì)胞活性,是誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的主要機制[8,9]。腫瘤微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)對MDSCs的分化和功能具有重要的作用,血管生成和免疫抑制同時出現(xiàn)與缺氧有關(guān),缺氧會導(dǎo)致HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)活化并有助于Treg和MDSCs的分化和募集,是腫瘤微環(huán)境中不同MDSCs的共同抑制機制[7]。腫瘤微環(huán)境中的MDSCs能夠產(chǎn)生一些直接促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管生成的因素(如金屬蛋白酶Metalloproteinases,MMPs)支持腫瘤生長,或者分化成具有同樣活性的TAMs,MDSCs也能夠轉(zhuǎn)移到其他組織并參與即將轉(zhuǎn)移目標(biāo)部位的形成,促進(jìn)局部血管生成以利于轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞存活[5,10]。

2.2 細(xì)胞因子 無論腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的MDSCs還是來源于骨髓的MDSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用都完全依賴于轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ,研究表明只有在乏轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的荷瘤小鼠體內(nèi)應(yīng)用腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞才能起到治療作用,說明在腫瘤生長過程中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ是一種重要的免疫抑制環(huán)境生成調(diào)控因子[11]。Lechner等[12]利用RT-PCR法分析了人類實體瘤細(xì)胞中15種免疫因子的表達(dá)情況,以及其形態(tài)、表型、基因表達(dá)模式,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞誘導(dǎo)MDSCs的產(chǎn)生有多種途徑,包括過量表達(dá)IL-6、IL-1β、環(huán)氧合酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、M-CSF和IDO,因此這些細(xì)胞因子可作為抑制腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的潛在治療靶點。GM-CSF是促使骨髓祖細(xì)胞中CD11b-Gr1-向CD11b+Gr1+分化的乳腺癌來源的可溶性因子之一。GM-CSF能夠促使CD11b+Ly6GLy6C+抑制亞群的產(chǎn)生,后者能夠抑制特異性T細(xì)胞的抗腫瘤作用,且MDSCs亞群間免疫調(diào)節(jié)活性受腫瘤釋放的GM-CSF調(diào)控[13,14]。腫瘤外泌體(T-exosome)能夠改變髓細(xì)胞分化途徑,促進(jìn)其向CD11b+Gr-1+MDSCs分化,體內(nèi)研究證明MDSCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展是依賴于腫瘤外泌體PGE2和TGFβ分子的,T-exosome能夠誘導(dǎo)MDSCs表達(dá)COX-2、IL-6、VEGF 和ARN-1,T-exosome與來自培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞離心所得的外泌體(C-exosome)相比,其PGE2和TGFβ更加豐富[15]。干擾素調(diào)控因子8(Interferon regulatory factor-8,IRF-8)是IFN-γ家族成員,對正常骨髓細(xì)胞生成具有重要作用,Stewart等[16]應(yīng)用4T1和MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型檢驗IRF-8是否對腫瘤誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞發(fā)育和累積具有調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示在4T1模型中,荷瘤小鼠脾臟和骨髓來源的CD11b+Gr-1+細(xì)胞與對照相比IFR-8的表達(dá)明顯減少,表明IFR-8在腫瘤誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞發(fā)育和累積中具有重要作用。

2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg細(xì)胞是一群產(chǎn)生于胸腺和外周淋巴組織的具有免疫無能和免疫抑制功能的成熟淋巴細(xì)胞,能夠抑制識別自身腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞的增殖與活化,從而誘導(dǎo)腫瘤抗原耐受促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制與Treg細(xì)胞增殖有關(guān),同時需要直接將抗原由MDSCs提呈給T細(xì)胞,通過這種途徑MDSCs的活性被進(jìn)一步增強,Pan等[17]研究證明,在荷瘤小鼠中MDSCs能夠促進(jìn)腫瘤特異性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。CD40對MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制和腫瘤特異性Treg細(xì)胞增殖具有至關(guān)重要的作用,因此阻斷MDSCs和Treg之間的CD40-CD40L能夠提供一個嶄新的腫瘤免疫治療策略。MDSCs能夠?qū)⒖乖岢式oTreg細(xì)胞,通過優(yōu)先吸收抗原調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的募集和增殖介導(dǎo)抗原特異性耐受,當(dāng)然該過程需要ARN[18],Hoechst等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者外周血單個核細(xì)胞中CD14+HLADR(-/low)細(xì)胞明顯高于健康對照,CD14+HLADR(-/low)細(xì)胞具有高精氨酸酶活性,與自體T細(xì)胞共培養(yǎng)時,肝癌CD14+HLA-DR(-/low)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)生成CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞,從而發(fā)揮其免疫抑制功能。

2.4 NK細(xì)胞 在所有腫瘤模型中,肝和脾中NK細(xì)胞的功能被明顯削弱,表明腫瘤削弱NK細(xì)胞的功能是一種普遍現(xiàn)象[20]。在原位肝癌小鼠模型中NK細(xì)胞功能的下調(diào)與肝脾中MDSCs數(shù)量的增加同時存在,MDSCs能夠抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、NKG2D(一種由NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表達(dá)的活化的細(xì)胞表面受體)表達(dá)以及IFN-γ產(chǎn)量,NK細(xì)胞與MDSCs共培養(yǎng)時,NK細(xì)胞不能被活化產(chǎn)生IFN-γ;通過清除MDSCs能夠恢復(fù)肝癌中NK細(xì)胞的功能,癌源MDSCs能夠通過膜結(jié)合TGF-β1誘導(dǎo)NK細(xì)胞無能,MDSCs是荷瘤宿主主要的負(fù)性調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能的細(xì)胞,是腫瘤逃逸機體免疫監(jiān)視的機制之一。Hoechst等[21]體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者中MDSCs能夠抑制自體NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌,這種抑制作用依賴于通過與NK細(xì)胞表面表達(dá)的自然細(xì)胞毒受體NKp30的細(xì)胞接觸,與ARN活性無關(guān)。乏Ly6C表達(dá)的MDSCs亞群(Ly6C-MDSCs)能夠削弱NK細(xì)胞的發(fā)育和功能,腫瘤來源的IL-1β分泌到腫瘤微環(huán)境中能夠誘導(dǎo)MDSCs的聚積并加強其抑制T細(xì)胞的能力,當(dāng)IL-1β誘導(dǎo)荷瘤小鼠發(fā)生炎癥時Ly6C-MDSCs亞群就會大量產(chǎn)生,而當(dāng)沒有IL-1β誘發(fā)炎癥的荷瘤小鼠體內(nèi)其豐度較低,這將為腫瘤的治療提供一個新靶點[22]。

2.5 炎性蛋白 慢性炎癥是一種促進(jìn)癌變和腫瘤進(jìn)展的復(fù)雜過程,炎性蛋白S100A8和S100A9能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生Gr1highCD11bhighF4/80-CD80+IL4R alpha+/-Arginase+MDSCs,S100A8和S100A9結(jié)合到表達(dá)于高度糖基化終產(chǎn)物和MDSCs糖蛋白受體表面的羧基化N糖鏈,通過NF-κB(Nuclear factor kappa B)途徑傳遞信號,促進(jìn)MDSCs轉(zhuǎn)移,S100A9過量表達(dá)能夠抑制樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化,并誘導(dǎo)MDSCs聚積[23,24]。Chalmin等[25]研究鼠細(xì)胞株來源的外泌體發(fā)現(xiàn),外泌體相關(guān)的Hsp72能夠通過活化STAT3誘導(dǎo)MDSCs的免疫抑制功能,該途徑依賴于TLR2/MyD88(Toll-like receptor-2/Myeloid differentiation factor 88)自分泌IL-6。Nagarai等[26]將抗原特異性CD8+T細(xì)胞與載有肽結(jié)構(gòu)的MDSCs共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е翪D8+T細(xì)胞表面分子的硝化反應(yīng),認(rèn)為肽結(jié)構(gòu)是MDSCs誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的機制之一?？缒ふ车鞍?(MUC1/TM)能夠很好地識別腫瘤抗原,對腫瘤血管生成和免疫逃避具有重要作用,但MUC1剪接體(MUC1/sec)卻具有抗腫瘤作用并能夠阻止腫瘤發(fā)展。與能夠表達(dá)MUC1/TM的DA-3細(xì)胞相比,能夠表達(dá)MUC1/sec的DA-3腫瘤細(xì)胞能夠直接募集MDSCs的水平較低,MUC1/sec下調(diào)腫瘤中尿激酶纖溶酶原激活劑(urokinase plasminogen activator,uPA,一種連接腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的蛋白酶)的表達(dá),腫瘤來源的uPA能夠募集MDSCs,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,MUC1/sec或其免疫增強肽單元能夠阻抗ARN-1的表達(dá)并降低MDSCs中ROS的產(chǎn)量,抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能[27]。

2.6 信號傳導(dǎo)途徑 Fas/FasL系統(tǒng)因為具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力而備受關(guān)注,但有證據(jù)表明Fas信號也具有非凋亡的功能,比如誘導(dǎo)增殖和分化。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)Fas過量表達(dá)在體內(nèi)會促進(jìn)肺癌的生長,雖然在體外不會影響肺癌細(xì)胞的生長,但在接種Fas過量表達(dá)的3LL細(xì)胞的腫瘤中,Fas能夠誘導(dǎo)3LL肺癌細(xì)胞通過p38途徑產(chǎn)生炎性因子PGE2,并能誘導(dǎo)MDSCs趨化,從而使 MDSCs和Foxp3+Treg細(xì)胞大量累積。荷瘤小鼠來源的MDSCs能夠高表達(dá)NOX2亞單位(主要是p47和gp91),MDSCs中NOX2亞單位的表達(dá)受STAT3轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。如果NOX2失去活性,MDSCs將失去抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力并迅速分化為成熟的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[29]。另外MDSCs還能抑制JAK3、AKT和ERK2磷酸化,從而發(fā)揮其免疫抑制功能。

2.7 其他 有效的細(xì)胞介導(dǎo)抗腫瘤免疫需要腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的活化并轉(zhuǎn)運到腫瘤發(fā)生部位,該過程需要在腫瘤和血液、淋巴建立循環(huán),L選擇素(CD62L)是該過程的重要因素。L選擇素能夠指導(dǎo)幼稚淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)以及炎癥環(huán)境(如腫瘤)轉(zhuǎn)運并活化。晚期癌癥患者免疫系統(tǒng)通常受MDSCs抑制,MDSCs是對腫瘤分泌的炎性因子反應(yīng)而生成的一群未成熟髓細(xì)胞的高水平聚積。腫瘤患者體內(nèi)L選擇素的減少與MDSCs的水平成反比,MDSCs通過質(zhì)膜表達(dá)ADAM17(A disintegrin and metalloprotease domain)下調(diào)L選擇素,這就降低了幼稚T細(xì)胞回到其活化部位的能力,從而發(fā)揮其免疫抑制作用[30]。另外 Diaz-Montero等[31]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)在正常動物體內(nèi)能夠?qū)е翸DSCs一過性增加,其數(shù)量與癌癥臨床分期顯著相關(guān)。

3 MDSCs的臨床干預(yù)思路

3.1 限制MDSCs的臨床應(yīng)用 MDSCs對腫瘤微環(huán)境非常重要,因為這種細(xì)胞能夠抑制免疫系統(tǒng)并促進(jìn)腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移,并阻斷腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的活化,抑制機體的抗腫瘤免疫活性。因此,如何改變其抑制功能并建立對應(yīng)的免疫應(yīng)答是評判整體治療效果的關(guān)鍵。在腫瘤生長期間,脾臟和腫瘤發(fā)生部位均有MDSCs的聚積,CD8+T細(xì)胞功能受到抑制是免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生耐受的主要機制,因此清除MDSCs將有助于CD8+T細(xì)胞發(fā)揮其抗腫瘤作用,從而阻止腫瘤生長。

吉西他濱和5-氟脲嘧啶對MDSCs具有選擇性細(xì)胞毒作用,在小鼠體內(nèi)應(yīng)用5-氟脲嘧啶治療,脾臟和腫瘤發(fā)生部位MDSCs的數(shù)量大量減少,但對T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞沒有明顯作用。5-氟脲嘧啶清除MDSCs并選擇性誘導(dǎo)其凋亡的效果好于吉西他濱,5-氟脲嘧啶清除MDSCs后IFN-γ增加、CD8+T細(xì)胞浸潤腫瘤、促進(jìn)了T細(xì)胞依賴的抗腫瘤反應(yīng)[32,33]。舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制劑受體,為一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑,能夠阻止腎細(xì)胞癌患者體內(nèi)MDSCs的聚積和對T細(xì)胞功能的抑制,因此作為抗血管生成藥物用于多種腫瘤治療[34,35]。舒尼替尼對STAT3的抑制作用能夠誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡,并減少免疫抑制[36]。MDSCs的聚積需要腫瘤細(xì)胞表達(dá)的c-kit配體(干細(xì)胞因子),因此阻斷其c-kit配體/受體間的作用能夠阻止MDSCs誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞發(fā)育和免疫耐受,伊馬替尼、舒尼替尼和達(dá)沙替尼都能以免疫抑制細(xì)胞為靶向,從而阻斷c-kit配體[37]。全反式維甲酸(ATRA)能夠直接特異性上調(diào)MDSCs中谷胱甘肽合成酶(GSS)的表達(dá),使谷胱甘肽(GSH)累積,從而對腫瘤中MDSCs具有抑制作用,并能夠通過直接促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的分化而阻抗MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制,改善T細(xì)胞功能[38,39]。IL-12能夠減少乳腺癌腫瘤微環(huán)境中MDSCs的數(shù)量,并能夠使CD8+T細(xì)胞增加,繼而改善乳腺癌患者生存期,為MDSCs免疫抑制功能重要的調(diào)控因子[40]。應(yīng)用多西紫杉醇能夠顯著抑制4T1-Neu荷瘤小鼠的腫瘤生長,并能夠降低脾臟中MDSCs的比例,選擇性增強細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)反應(yīng),因此對免疫治療方案的制定具有很好的臨床應(yīng)用價值[41]。

總的來說,限制MDSCs活性的治療藥物主要分為抑制增殖和抑制免疫抑制作用兩大類,其中COX2抑制劑 、氨基-二磷酸、KIT 特異性抗體、ATRA、2,5-羥基維生素D3、吉西他濱、VEGF特異性抗體(阿瓦斯汀)、阿霉素-環(huán)磷酰胺、CXCR2和CXCR4拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)、激動素 PROK2(Prokineticin2)特異性抗體均屬于抑制MDSCs增殖類藥物;硝基阿司匹林、三萜為抑制MDSCs免疫抑制活性的藥物;磷酸二酯酶-5抑制劑(西地拉非和他達(dá)拉非)兼具兩種作用。雖然這些藥物均以MDSCs為作用靶向,但并非MDSCs特異性。

3.2 MDSCs的誘導(dǎo)治療 與在癌癥中MDSCs樣髓細(xì)胞抑制自體免疫有害作用相反,MDSCs具有能夠抑制自體免疫反應(yīng)的功能,從而有效減少組織損傷。MDSCs在移植和自身免疫性疾病的免疫治療方面具有極大的潛在應(yīng)用價值,但是由于缺乏可靠的MDSCs來源限制了針對MDSCs治療策略的發(fā)展。Zhou等[42]從小鼠胚胎干細(xì)胞(Embryonic stem cell,ES)和骨髓造血干細(xì)胞(Herbal stem cell,HS)中分離到功能性MDSCs,即ES-MDSC和HS-MDSC。體外研究表明,ES-MDSCs和HS-MDSCs受多克隆刺激或同種抗原誘導(dǎo)通過多種機制對抗T細(xì)胞增殖,包括NOS介導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)物和IL-10。與腫瘤來源的MDSCs相比,ES-MDSCs和HS-MDSCs具有更強的抑制作用,并能夠顯著增強對CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)。應(yīng)用ES-MDSCs能夠有效抑制同種異體T細(xì)胞介導(dǎo)的致命性移植物抗宿主病(Graft-versushost disease,GVHD),在受治小鼠中存活率達(dá)82%,MDSCs的體外成功分離為其更廣泛的臨床應(yīng)用奠定了理論和實踐基礎(chǔ)。Highfill等[43]分離到一個MDSC-IL-13亞群,將其應(yīng)用于骨髓移植發(fā)現(xiàn)該亞群在抑制GVHD方面比MDSCs效果更好,且不會減弱T細(xì)胞對白血病的抑制作用,因此能夠為GVHD的臨床治療提供一種新的策略。同時有研究表明MDSCs在控制缺血再灌注、燒傷和敗血癥方面具有非常重要的作用[44,45]。

CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的急性腸炎活化產(chǎn)生的MDSCs能夠抑制抗原特異性CD8+T細(xì)胞、小鼠胚胎干細(xì)胞體外生成的MDSCs能夠預(yù)防繼轉(zhuǎn)移性疾病、應(yīng)用CD28特異性抗體進(jìn)行圍手術(shù)期治療產(chǎn)生的MDSCs能夠維持移植耐受、內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生MDSCs能夠延長移植組織/器官的存活期。

4 展望

MDSCs能夠通過多種途徑抑制荷瘤宿主體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展;同時又能夠促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù),因此在器官移植和自身免疫性疾病中具有有利的作用。MDSCs從其發(fā)現(xiàn)至今,不斷有新的亞群產(chǎn)生,其命名尚存在一定的混亂,如何根據(jù)不同疾病中MDSCs的作用進(jìn)行限制性或誘導(dǎo)性治療從而發(fā)揮其應(yīng)有的臨床應(yīng)用價值,是今后研究MDSCs的主要方向。探討MDSCs的來源、形態(tài)、分類、表面標(biāo)志以及免疫抑制機制將有助于其在不同疾病中免疫治療方案的制定。

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