神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥相關(guān)的神經(jīng)脫髓鞘綜合征

江 怡，魏俊吉，王任直，任祖淵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

·綜述·

神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥相關(guān)的神經(jīng)脫髓鞘綜合征

江 怡，魏俊吉，王任直，任祖淵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

低鈉血癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中較常見，神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的低鈉血癥的診斷及治療是臨床醫(yī)生爭議頗多的問題。越來越多的臨床研究表明，滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征(ODS)與低鈉血癥密切關(guān)聯(lián)。ODS常表現(xiàn)為腦橋中央髓鞘溶解癥、腦橋外髓鞘溶解癥或兩者合并發(fā)生。本文討論了神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥患者發(fā)生ODS的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及影響因素，總結(jié)了ODS的治療及預(yù)防策略。

神經(jīng)系統(tǒng)疾?。坏外c血癥；滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征；發(fā)病機(jī)制；治療

滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis，CPM)和腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis，EPM)，發(fā)病率不詳，具體機(jī)制尚不十分明確。1976年，Tomlinson等[1]首次提出治療慢性嚴(yán)重低鈉血癥時，快速糾正血清鈉離子水平可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥——ODS。本文介紹了神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥相關(guān)的ODS，總結(jié)了其發(fā)病機(jī)制及臨床診療的相關(guān)進(jìn)展。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病與低鈉血癥

低鈉血癥是較常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的水電解質(zhì)代謝紊亂癥。中樞性低鈉血癥主要與神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病(包括顱腦損傷、顱內(nèi)炎癥、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤等)、神經(jīng)外科手術(shù)、服用嗜神經(jīng)藥物相關(guān)，可以表現(xiàn)為腦性耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)[2]。CSWS主要由腦功能失常導(dǎo)致腎功能改變，鈉鹽由尿液丟失引起。SIADH則主要由抗利尿激素過度分泌引起。

各種因素引起下丘腦-垂體系統(tǒng)功能紊亂時，出現(xiàn)的低鈉血癥與ODS的發(fā)生關(guān)系密切。蝶鞍區(qū)顱咽管瘤及垂體促性腺瘤相關(guān)的低鈉血癥能導(dǎo)致ODS[3-4]。

低鈉血癥相關(guān)ODS的臨床表現(xiàn)與診斷

低鈉血癥相關(guān)ODS的發(fā)生過程包括兩個時相：第一時相為低鈉血癥導(dǎo)致的相關(guān)腦病的臨床表現(xiàn)。之后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會隨著低鈉糾正得到緩解，但是一段時間后病情將進(jìn)一步惡化，即進(jìn)入第二時相—ODS階段。ODS的臨床表現(xiàn)多樣，可以沒有明顯的臨床癥狀，也可以出現(xiàn)典型的綜合征表現(xiàn)(假性延髓麻痹、痙攣性癱瘓、失語、行為改變、麻木和昏迷)。CPM可累及皮質(zhì)延髓束，患者表現(xiàn)為構(gòu)音不良和吞咽困難；如果累及腦橋背側(cè)部，可表現(xiàn)為瞳孔和眼球運(yùn)動異常；此外，患者可有意識障礙，嚴(yán)重的可以表現(xiàn)為閉鎖綜合征。EPM主要對稱地累及下丘腦、新紋狀體等區(qū)域。如果EPM的表現(xiàn)疊加了CPM的臨床癥狀體征，那么診斷將變得非常困難。部分患者還表現(xiàn)為精神行為的改變和運(yùn)動異常。

ODS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)與影像學(xué)證據(jù)。臨床上，不論何種原因?qū)е碌牡外c血癥以及采用怎樣的治療方法，只要血清鈉離子水平迅速上升[≥10 mmol/(L·d)]，就有可能出現(xiàn)髓鞘溶解。尤其在糾正慢性低鈉血癥過程中，要注意預(yù)防ODS[5]。

當(dāng)患者出現(xiàn)ODS的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)首選MRI檢查以明確診斷。CPM的MRI特點(diǎn)為T1相低信號，T2相高信號。López-Sendón等[6]對13例臨床診斷為ODS的患者進(jìn)行MRI研究后發(fā)現(xiàn)，雖然他們的病情輕重不同，病因也不同，但所有患者的腦干在T2和FLAIR相均表現(xiàn)為典型的ODS影像學(xué)改變。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以檢測到T2相無法發(fā)現(xiàn)的病變。Martin[5]研究發(fā)現(xiàn)，DWI能顯示出癱瘓患者發(fā)病24 h內(nèi)的腦部改變，而常規(guī)MRI無法檢測出這種變化。通常在ODS發(fā)病后10～14 d才能出現(xiàn)明顯的MRI影像學(xué)變化。因此，在CPM早期單純根據(jù)MRI表現(xiàn)做出診斷，容易造成漏診。由于MRI影像學(xué)的病變范圍與臨床神經(jīng)功能損害程度或者病程本身沒有必然聯(lián)系[6-7]，因此，MRI不能預(yù)測ODS的結(jié)局[8]。

ODS的病理生理機(jī)制

低鈉血癥糾正過快導(dǎo)致ODS的確切機(jī)制尚不明確，眾說紛紜。其中，凋亡假說最具有代表性。凋亡假說認(rèn)為代謝壓力導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡是ODS發(fā)生的最根本原因[9]。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是ODS的敏感細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞外滲透壓和電解質(zhì)平衡方面起著重要作用。低鈉血癥時大腦間質(zhì)處于低滲狀態(tài)，膠質(zhì)細(xì)胞通過水通道將水轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。為了避免細(xì)胞進(jìn)一步腫脹，細(xì)胞將滲透活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外以降低胞漿的滲透壓，從而限制水的累積。一旦血清鈉離子濃度升高，細(xì)胞外滲透壓恢復(fù)正常，水將從缺離子以及處于低滲狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到間質(zhì)，這將導(dǎo)致細(xì)胞相對脫水。細(xì)胞為了減少自身皺縮，啟動維持細(xì)胞內(nèi)滲透壓的機(jī)制，此時膠質(zhì)細(xì)胞為了調(diào)整細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)水平，活化Na+-K+-ATP泵，轉(zhuǎn)運(yùn)離子，導(dǎo)致代謝壓力。膠質(zhì)細(xì)胞的代謝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其對能量耗竭非常敏感，最終通過谷氨酸毒性代謝途徑激活細(xì)胞凋亡。

ODS以CPM常見，腦橋的解剖生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其容易發(fā)生髓鞘溶解。腦橋部位的軸突和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞呈格狀聚集，形成緊密的線性結(jié)構(gòu)，使擴(kuò)展空間和增大細(xì)胞體積受到限制。因此，在低鈉血癥狀態(tài)時，軸突和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞只能通過丟失離子而不是增大容積維持細(xì)胞穩(wěn)定性。同時，格狀聚集限制了糖的儲存和轉(zhuǎn)運(yùn)；由于腦橋由基底動脈穿支供血，腦橋中部的供血血管較細(xì)，壓力較低，因此腦橋的灌注相對較差，在代謝降低時這種灌注上的劣勢便凸現(xiàn)出來[9]。

膠質(zhì)細(xì)胞聚集在ODS病程中發(fā)揮著重要作用。Takefuji等[10]通過給大鼠輸注去氨加壓素，并輔以液體飲食7 d，建立了低鈉血癥模型，之后迅速給模型大鼠注射高滲透壓鹽水以糾正低鈉血癥，結(jié)果顯示，這些大鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重運(yùn)動障礙；病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大鼠的中腦及大腦皮層明顯脫髓鞘，同時，脫髓鞘區(qū)域有大量小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α、干擾素γ和誘生型一氧化氮合酶等促炎因子。給予這些低鈉血癥模型大鼠洛伐他丁，能顯著改善大鼠的神經(jīng)機(jī)能損害和脫髓鞘程度，提示洛伐他丁可能具有抑制脫髓鞘的作用。Iwama等[11]對快速糾正低鈉血癥致ODS大鼠模型觀察后發(fā)現(xiàn)，在病程早期脫髓鞘部位聚集的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目隨著病程的進(jìn)展而逐漸增加，同時小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6，以及基質(zhì)金屬蛋白酶2、9、12。在病程后期，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子，并吞噬脫髓鞘產(chǎn)物；在脫髓鞘部位，隨著病程的進(jìn)展星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目增加，足突延伸，病程后期表達(dá)神經(jīng)生長因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系相關(guān)營養(yǎng)因子。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞在ODS初期對神經(jīng)細(xì)胞具有破壞作用，而在ODS后期對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，星狀膠質(zhì)細(xì)胞在病程后期對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。同時，在迅速糾正低鈉血癥早期，小膠質(zhì)細(xì)胞的過度促炎反應(yīng)可能作為ODS治療的靶環(huán)節(jié)。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥誘發(fā)ODS的治療

首先要及時發(fā)現(xiàn)危險因素，如糾正低鈉血癥過快、酒精攝入過量、營養(yǎng)缺乏致體重明顯下降等，并采取必要的干預(yù)措施。

在CPM初期出現(xiàn)髓鞘溶解相關(guān)癥狀時，抗利尿激素能改善病情。在低鈉血癥過度糾正時，去氨加壓素能顯著抑制病情進(jìn)展。對已經(jīng)達(dá)到或超過補(bǔ)鈉極限的低鈉血癥患者，若仍排出低滲尿液，可靜脈輸注去氨加壓素，以預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)血清鈉離子水平的過度上升[12]。

當(dāng)嚴(yán)重髓鞘溶解時，支持治療至關(guān)重要。支持治療的重點(diǎn)是盡量減小代謝壓力，最大化補(bǔ)充高能量及抗氧化物質(zhì)，具體就是要及時補(bǔ)充大劑量維生素，對于亞臨床硫胺素缺乏患者，要補(bǔ)充硫胺素以及自由基清除劑(維生素E、C)[9]。

應(yīng)用促甲狀腺激素釋放激素、甲基強(qiáng)的松龍以及免疫球蛋白等治療CPM尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具體機(jī)制尚不清楚[13]。Gankam-Kengne等[14]研究證實(shí)，二甲胺四環(huán)素可有效減輕低鈉血癥快速糾正引起的神經(jīng)脫髓鞘，改善臨床癥狀，有效降低死亡風(fēng)險。

ODS的預(yù)防

低鈉血癥相關(guān)ODS的預(yù)防關(guān)鍵是合理處理低鈉血癥。首先要找到引起低鈉血癥的原發(fā)病，如：抗利尿激素分泌異常綜合征、腎上腺機(jī)能減退、失鹽型腎病等，并積極治療原發(fā)病。

無癥狀低鈉血癥的處理對無明顯癥狀的低鈉血癥患者不急于干預(yù)。有些慢性低鈉血癥患者，即使血清鈉離子水平降至115～120 mmol/L，由于患者適應(yīng)常沒有任何明顯癥狀。少數(shù)患者有疲倦、嗜睡、惡心、步態(tài)異常、注意力異常等輕度障礙。臨床上應(yīng)當(dāng)及時識別這類患者，避免容量負(fù)荷進(jìn)一步增加。

有癥狀低鈉血癥的處理治療低鈉血癥時，不論是病因治療還是糾正血清鈉離子水平的具體措施，都與ODS的發(fā)生沒有直接關(guān)聯(lián)，而糾正血清鈉離子水平的速度與ODS的發(fā)生密切相關(guān)。因此，低鈉血癥的治療必須注意糾正血清鈉離子水平的速度[15]。

處理低鈉血癥常常面臨困境，即快速與慢速糾鈉均有不良后果，一方面快速補(bǔ)鈉會導(dǎo)致ODS發(fā)生，另一方面如果低鈉血癥補(bǔ)鈉過慢會導(dǎo)致腦水腫，處理好這兩者之間的平衡至關(guān)重要[5]。

急性低鈉血癥的治療：急性低鈉血癥是指血清鈉離子濃度在48 h內(nèi)迅速降低至120 mmol/L以下。回顧性研究表明，快速糾正急性低鈉血癥患者的血清鈉離子水平后，患者預(yù)后良好，即使出現(xiàn)血清鈉離子水平快速和較大幅度升高的情況，患者較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[16]。也有急性低鈉血癥快速糾正導(dǎo)致髓鞘溶解的報道[16]。有證據(jù)表明，當(dāng)血清鈉離子水平糾正速度低于3～4 mmol/(L·d)時，可能增加患者急性或術(shù)后低鈉血癥患者的死亡風(fēng)險[15]，由于腦水腫的死亡風(fēng)險遠(yuǎn)高于快速糾正低鈉血癥導(dǎo)致ODS的風(fēng)險，因此治療急性低鈉血癥應(yīng)采用快速補(bǔ)鈉的方法。需要注意的是，臨床上如不好判斷低鈉血癥的急、慢性時，在高度懷疑為慢性低鈉血癥的情況下，不可以快速糾鈉。

慢性低鈉血癥的治療：慢性低鈉血癥是指血清鈉離子濃度緩慢降低，發(fā)生低鈉血癥的時程超過 48 h 或者不能判定發(fā)生低鈉血癥的時程。當(dāng)血清鈉離子濃度升高速度不超過10～12 mmol/(L·d)或18 mmol/(L·48 h)時，通常可以避免發(fā)生ODS。補(bǔ)鈉速度及濃度是否誘發(fā)ODS還取決于是否存在發(fā)生ODS的危險因素，當(dāng)有營養(yǎng)不良、酗酒、進(jìn)展期肝病等危險因素時，患者就容易發(fā)生ODS。Pietrini等[17]對1例乳腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)速度補(bǔ)鈉后發(fā)生了CPM。Georgy等[18]報道了1例血清鈉離子濃度為105 mmol/L的37歲酗酒女性，在補(bǔ)鈉速度未超過8 mmol/(L·d)時并發(fā)CPM。另一項(xiàng)研究報道了1例有4年神經(jīng)性厭食史的19歲女性低鈉血癥患者，在慢速補(bǔ)鈉1周后，MRI檢查顯示CPM和EPM的影像學(xué)改變[7]。Sajith等[19]報道了1例反復(fù)嘔吐導(dǎo)致慢性低鈉血癥的41歲女性患者，慢速補(bǔ)鈉后出現(xiàn)急性的帕金森綜合征表現(xiàn)，MRI提示為EPM的影像學(xué)改變。

低鈉血癥時，機(jī)體有完善的調(diào)節(jié)機(jī)制，以糾正血清鈉離子濃度。低鈉血癥時，血漿滲透壓降低，機(jī)體不分泌或者不釋放抗利尿激素，排出大量稀釋性尿液，導(dǎo)致血清鈉離子濃度上升超過2 mmol/(L·h)，12 h內(nèi)就可能出現(xiàn)危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。由于存在上述代償機(jī)制，外源性補(bǔ)鈉速度一般為8 mmol/(L·d)， 并且需要定期監(jiān)測血清鈉離子水平及尿量[15]。由于重度低鈉血癥的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過髓鞘溶解，因此治療重度低鈉血癥可采用快速但限制性的補(bǔ)鈉方法。

近年來，精氨酸加壓素受體拮抗劑對低鈉血癥的治療作用越來越受到研究者的關(guān)注[20]。由于精氨酸加壓素受體拮抗劑能選擇性增加腎臟排泄自由水，因此是治療低鈉血癥的有效藥物。目前常用藥物為考尼伐坦(conivaptan)[21]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)考尼伐坦用于正常血容量和高血容量低鈉血癥的治療。理論上，精氨酸加壓素受體拮抗劑和高滲鹽水可以在有癥狀低鈉血癥初始治療階段同時使用，當(dāng)患者血清鈉離子水平上升至一定程度，臨床癥狀得到改善時，即可停用高滲鹽水，之后用利尿劑補(bǔ)鈉。不過，這種治療方案的有效性和安全性有待進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

當(dāng)患者的低鈉癥狀緩解后，補(bǔ)鈉的速度需要進(jìn)一步降低，而且仍需要頻繁監(jiān)測患者的血清鈉離子濃度及上升速率。此外，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尿素可以快速減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓，繼而改善低鈉血癥，降低髓鞘溶解的發(fā)生率，具有特殊的腦保護(hù)作用[22]。

ODS的預(yù)后

Kallakatta等[8]報道了25例血清鈉離子濃度均低于120 mmol/L且有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的ODS患者，在接受靜脈輸注3%NaCl治療后，11例結(jié)局良好，13例結(jié)局不良。 結(jié)局良好的患者中，7例完全康復(fù)，4例達(dá)到生活自理；結(jié)局不良的的患者中，12例死亡，1例處于植物生存狀態(tài)。單因素分析顯示，以下3個因素與不良結(jié)局密切相關(guān)：血清鈉離子水平≤115 mmol/L、合并低鉀血癥、入院時格拉斯哥(Glasgow)昏迷評分≤10分。而臨床特點(diǎn)、原發(fā)病、ODS類型、腦電圖和MRI特點(diǎn)均不能作為預(yù)后評價指標(biāo)。

展 望

非重度低鈉血癥患者在嚴(yán)格慢速補(bǔ)鈉的情況下仍然發(fā)生ODS的事實(shí)提示低鈉血癥相關(guān)ODS還存在其他發(fā)病機(jī)制。ODS的發(fā)生、發(fā)展過程是否與細(xì)胞凋亡調(diào)控系統(tǒng)中的細(xì)胞因子，尤其是同時參與能量代謝的細(xì)胞因子相關(guān)；低鈉血癥動物模型是否同時存在神經(jīng)系統(tǒng)的能量代謝異常，這些都是需要基礎(chǔ)和臨床研究者深入探討的問題。精氨酸加壓素受體拮抗劑治療低鈉血癥的療效和安全性也有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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OsmoticDemyelinationSyndromeinPatientswithHyponatremiaCausedbyNeurologicDisorders

JIANG Yi，WEI Jun-ji, WANG Ren-zhi, REN Zu-yuan

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital,CAMS and PUMC, Beijing 100730，China

WEI Jun-ji Tel: 010-65296071, E-mail: weijj1999@163.com

Hyponatremia is relatively common in patients with neurologic diorders, while its diagnosis and treatment remain controversial. Osmotic demyelination syndrome (ODS) has shown to be closely associated with hyponatremia. ODS patients often present as central pontine myelinolysis, extrapontine myelinolysis, or both. This article reviews the clinical manifestations, pathogenesis, and risk factors of ODS in patients with hyponatremia caused by neurologic disorders.

neurologic disorder；hyponatremia；osmotic demyelination syndrome；pathogenesis；treatment

ActaAcadMedSin，2011，33(6)：696-700

魏俊吉 電話：010-65296071，電子郵件：weijj1999@163.com

R619+.4

A

1000-503X(2011)06-0696-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.06.022

2011-10-08)