中國漢族人群過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關性的Meta分析

郭烏蘭，唐 勇，韓學堯，紀立農

北京大學 人民醫(yī)院內分泌科，北京 100044

·論著·

中國漢族人群過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關性的Meta分析

郭烏蘭，唐 勇，韓學堯，紀立農

北京大學 人民醫(yī)院內分泌科，北京 100044

目的評價中國漢族人群過氧化物酶體增殖物激活受體γ( PPARγ)基因多態(tài)性Pro12Ala與2型糖尿病的相關性。方法以“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”、“過氧化物酶增殖劑激活受體”、“2型糖尿病”為檢索詞，全面檢索2型糖尿病與Pro12Ala相關的文獻，用stata 11.0 進行Meta 分析，對研究數(shù)據(jù)的優(yōu)勢比(OR)值進行合并，并評價分析結果的可靠性和穩(wěn)定性。結果(1)檢索到22篇，其中17篇符合納入標準，包含了3927例2型糖尿患者和3364例正常對照，共7921名。納入研究人群同質性較好，無顯著發(fā)表偏倚。(2)次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。在顯性和加性遺傳模式下，次要等位基因攜帶者相對于未攜帶者的OR值分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)。結論中國漢族人群 PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala與2型糖尿病無相關性。

過氧化物酶體增殖物激活受體；Pro12Ala；糖尿病，2型；Meta 分析

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)是一類配體激活的核轉錄因子超家族成員。PPARγ是3種亞型之一，其基因定位于染色體3p25。PPARγ主要表達于脂肪組織[1]，調節(jié)脂肪細胞的分化過程[2]，參與脂肪細胞的凋亡[3]， PPAR 基因功能缺失突變可以導致脂肪萎縮[4]。PPARγ是噻唑烷二酮類藥物作用的靶分子，激活PPARγ可以增加胰島素的敏感性[5]。PPARγ基因外顯子2的第12位密碼子CCA→GCA突變，造成脯氨酸變?yōu)楸彼?，?Pro12Ala多態(tài)性。分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酸變?yōu)楸彼峥梢栽黾右葝u素敏感性[6-7]。有研究顯示，等位基因Ala12攜帶者體重指數(shù)(body mass index，BMI)較高[8-10]，可能是肥胖的危險因子。由于肥胖和胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因，因此推測 PPARγ基因Pro12Ala多態(tài)性可能與2型糖尿病的發(fā)病相關。Pro12Ala是PPARγ基因多態(tài)性中較常見的多態(tài)性改變，Deeb等[11]首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保護因子的觀點。而中國Ala12與2型糖尿病的多篇關聯(lián)研究結論不一，且存在由于研究樣本量小而導致的研究把握度不夠的問題，已發(fā)表研究的最大把握度為0.18[12]。因此有必要對已發(fā)表的中國漢族人群PPARγ多態(tài)性位點Pro12Ala與2型糖尿病相關性的病例對照研究結果進行薈萃分析，旨在明確中國漢族人群2型糖尿病發(fā)病的遺傳易感性機制。

對象和方法

研究對象已發(fā)表的我國漢族人群2型糖尿病與PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala (rs1801282)相關性的病例對照研究文獻。觀察指標為病例和正常對照兩組在顯性模式及加性模式下，次要等位基因攜帶者相對于未攜帶者的優(yōu)勢比(odds ratios，OR)值。

研究方法

資料來源：“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”為檢索詞，檢索美國醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Medline, 1989年至2011年)；以“過氧化物酶增殖激活受體”、“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“rs1801282”，“T2DM”為檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1989年至2011年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫維普(VIP，1989年至2011年)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang DATA, 1989年至2011年)。收集關于中國漢族人群PPARγ基因Pro12Ala (rs1801282)單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病相關性的文獻。最后檢索日期為2011年2月18日。

文獻納入標準：(1)研究設計均為病例對照研究。研究對象為中國漢族人群。(2)病例組2型糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標準。(3)研究提供的原始數(shù)據(jù)齊全，可算得OR值及95%CI；對照組符合Hardy-Weinberg 平衡。(4)數(shù)據(jù)重復報道，取最近發(fā)表的文獻。

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析

對各研究病例組和對照組的基因型分布分別進行Hardy-Weinberg 平衡檢驗并應用Quanto軟件計算各入組研究的把握度，Lee等[13]報道中國人群等位基因Ala12的頻率為0.058，OR值為1.2，α=0.05。Yang等[14]中國人群2型糖尿病患病率為9.7%。

整理出病例組和對照組Pro12Ala位點基因分型(PP、PA、AA)頻數(shù)。由于基因型AA在中國人群中頻率較低，故僅在顯性及加性遺傳模式下，用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件的卡方檢驗模塊計算各研究的OR值(95%CI)。

異質性分析及統(tǒng)計模型選擇：對研究間異質性檢驗采用Cochran’s Q 檢驗，P≤0.1認為異質性顯著[15]。同時計算I2，對異質性進行量化評價[15-17]。統(tǒng)計模型選擇：根據(jù)異質性結果選擇OR值的合并方法，如果異質性顯著，使用D-L隨機效應模型(R)進行數(shù)據(jù)合并[18]。如果異質性不顯著，用M-H固定效應模型(F)進行數(shù)據(jù)合并[19]。

發(fā)表偏倚的評估：發(fā)表偏倚的評估采用漏斗圖分析法，用Egger線性回歸模型檢驗漏洞圖的對稱性，若Egger 線性回歸方程截距的的95%CI包括0，且P>0.1, 可推斷漏洞圖對稱，無明顯發(fā)表偏倚[20-21]。

敏感性分析：比較依次排除各研究后的Meta分析結果，判斷被排除的研究對合并OR值的影響程度，從而判斷結果的穩(wěn)定性[22-23]。改變效應模型：分別用隨機及固定效應模型對入選研究進行Meta 分析，觀察改變模型后合并OR值有無統(tǒng)計學變化。Meta 分析所用軟件為STATA 11.00，所用命令為metan、metabias和metainf。

結 果

文獻基本情況共檢索到文獻22篇，有3篇文獻[24-26]所提供數(shù)據(jù)不全，2篇文獻[27-28]對照組基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡，予以剔除。最終納入研究17篇，共7921例我國漢族人，糖尿病組3927例，正常對照組3364名(表1)。其中，Ala12在中國漢族正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。Meta 分析的把握度為0.71。

表 1 中國漢族人群Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病相關性病例對照研究資料

(續(xù)表)

HWE：哈德溫伯格平衡；OR：優(yōu)勢比；CI：可信區(qū)間；T2DM:2型糖尿病
HWE：Hardy-Weinberg equilibrium；OR：odds ratios；CI：confidence interval；T2DM：type 2 diabetes mellitus

納入研究的數(shù)據(jù)分析結果

異質性分析及效應量的合并：根據(jù)異質性檢驗結果(表2)，在顯性及加性模式下，I2分別為11.4%，4%，P>0.1，Meta分析采用M—H固定效應模型(F)。

發(fā)表偏倚評估：采用STATA 11.0 軟件進行Egger發(fā)表偏倚分析，顯性及加性遺傳模式下，Egger 線性回歸方程的截距及95%CI分別為0.61(-2.02,1.22)及0.63(-2.03,1.26)，檢驗統(tǒng)計量對應P值都大于0.1(表2)。

合并OR值的計算：在顯性及加性遺傳模式下，合并OR分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)(表2)。

敏感性分析：依次去掉各研究，分別計算合并OR值，結果顯示去掉任何一個研究，對合并OR值影響不大(圖1)。改變效應模型：采用隨機效應模型，在顯性及加性遺傳模式下，合并OR值分別0.93(0.79,1.11)及0.91(0.76,1.09)，與應用固定效應模型相比，OR值無統(tǒng)計學差異變化(表2)。

討 論

本文納入研究17篇，共7921例中國漢族人，糖尿病組3927例，正常對照組3364名，其中1篇文獻[10]研究人群為中國臺灣地區(qū)的中國人，其余均為大陸地區(qū)中國人。次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。有2篇研究[29-30]顯示Pro12Ala與2型糖尿病有相關性，其余15篇均未顯示相關性。Meta分析結果為，在顯性及加性遺傳模式下，OR值分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)，表明中國漢族人群Pro12Ala與2型糖尿病無顯著相關性。

表 2 中國漢族人群PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala與T2DM相關性的Meta 分析

F:固定效應模型；R：隨機效應模型

F: fixed effect model；R:random effect model

橫坐標表示依次刪除縱坐標的研究后，剩下的研究的合并OR值及95% CIThe summarized OR[95%CI] was indicaded by each horizontal line and the remainder were reanalyzed

Pro12Ala是PPARγ基因多態(tài)性中較常見的多態(tài)性改變，Deeb等[11]在研究美籍日本人Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病之間相關性時首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保護因子的觀點(OR=0.23，P=0.028)。Altshuler等[31]在北歐人群中發(fā)現(xiàn)，Ala12等位基因對2型糖尿病有保護性作用(OR=0.8，P=0.002)。Gouda等[32]報道了包括中國及日本在內的東亞人Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病之間相關性的Meta分析，結果顯示攜帶Ala12等位基因可以使2型糖尿病發(fā)病風險降低20%。

有報道顯示中國人和日本人Ala12等位基因頻率分別為0.058和0.027，樣本量分別為274和226人[13]。本研究中等位基因Ala12在中國漢族正常人群和糖尿病人群的頻率分別為為0.048和0.046。Mori等[33]報道的日本人Ala12在正常人和2型糖尿病人群中的頻率分別為0.024和0.041(P=0.000054)，樣本量為3413人(2型糖尿病組=2201，正常對照組=1212)。可以看到，Ala12在日本正常人中的頻率低于中國正常人群，而在2型糖尿病人群中，頻率相差不大。說明Ala12在中國人和日本人群中的分布存在種族差異。對于Gouda等[32]對東亞人所做Meta分析得出“攜帶Ala12等位基因可以使2型糖尿病發(fā)病風險降低20%”的結論，由于納入研究的人群中日本人所占比例較大，所得出的結論并不適合中國漢族人群，對中國人群進行單獨分析具有重要意義。

本研究的把握度值為0.71，建議檢驗效能大于0.8，認為結果可靠[34]。是否高Ala12 頻率與2型糖尿病相關尚需進一步增大樣本量予以證實。

由于大部分研究[8-9, 12, 30, 35-38]缺乏BMI、年齡的分層數(shù)據(jù)，因此本研究沒有根據(jù)年齡、BMI進行Meta亞組分析，無法排除Meta 分析的結果可能受到混在因素的影響。

[1] Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism[J]. Endocr Rev, 1999, 20(5):649-688.

[2] Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPAR gamma 2, a lipid-activated transcription factor[J]. Cell, 1994, 79(7):1147-1156.

[3] Okuno A, Tamemoto H, Tobe K, et al. Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats[J]. J Clin Invest, 1998, 101(6):1354-1361.

[4] Capeau J, Magré J, Lascols O, et al. Diseases of adipose tissue: genetic and acquired lipodystrophies[J]. Biochem Soc Trans, 2005, 33(Pt5):1073-1077.

[5] Mukherjee R, Davies PJ, Crombie DL, et al. Sensitization of diabetic and obese mice to insulin by retinoid X receptor agonists[J]. Nature, 1997, 386(6623):407-410.

[6] Koch M, Rett K, Maerker E, et al. The PPARgamma2 amino acid polymorphism Pro12Ala is prevalent in offspring of Type Ⅱ diabetic patients and is associated to increased insulin sensitivity in a subgroup of obese subjects[J]. Diabetologia, 1999, 42(6):758-762.

[7] Hara K, Okada T, Tobe K, et al. The Pro12Ala polymorphism in PPAR gamma2 may confer resistance to type 2 diabetes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 271(1):212-216.

[8] 李秀麗, 朱本章, 章琳, 等. PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病一級親屬的相關性[J]. 西安交通大學學報:醫(yī)學版, 2006，27(5):493-522.

[9] 董艷, 李果，駱天紅, 等. PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與上海地區(qū)2型糖尿病的相關性[J]. 上海第二醫(yī)科大學學報, 2004, 24(5):345-375.

[10] Lei HH, Chen MH, Yang WS, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 Pro12Ala gene variant is strongly associated with larger body mass in the Taiwanese[J]. Metabolism, 2000, 49(10):1267-1270.

[11] Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity[J]. Nat Genet, 1998, 20(3):284-287.

[12] 唐新, 林嬰, 黃文芳, 等. PPARG基因單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病血脂異常的相關性研究[J]. 檢驗醫(yī)學, 2009, 24(3):190-193.

[13] Lee YH, Harley JB, Nath SK. Meta-analysis of TNF-alpha promoter-308 A/G polymorphism and SLE susceptibility[J]. Eur J Hum Genet, 2006, 14(3):364-371.

[14] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.

[15] Lau J, Ioannidis JP, Schmid CH. Quantitative synthesis in systematic reviews[J]. Ann Intern Med, 1997, 127(9):820-826.

[16] Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses[J]. BMJ, 2003, 327(7414):557-560.

[17] Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J]. Stat Med, 2002, 21(11):1539-1558.

[18] DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials[J]. Control Clin Trials, 1986, 7(3):177-188.

[19] Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease[J]. J Natl Cancer Inst, 1959, 22(4):719-748.

[20] 王丹, 牟振云, 翟俊霞, 等. Stata軟件在Meta-分析發(fā)表性偏倚識別中的探討[J]. 現(xiàn)代預防醫(yī)學, 2008，35(15)：2819-2822.

[21] Egger M, Davey Smith G , Schneider M, et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test[J]. BMJ, 1997, 315(7109):629-634.

[22] 孫福紅, 許自明. 隨機對照試驗Meta分析的質量評價[J]. 藥物流行病學雜志, 2002， 11(1):31-57.

[23] 于會艷, 秦斌, 龔濤, 等. 我國人群β-纖維蛋白原-455G/A基因多態(tài)與缺血性腦卒中發(fā)病風險的Meta分析[J]. 我國臨床康復, 2006, 10(24):30-32.

[24] Lin Y, Li P, Cai L, et al. Association study of genetic variants in eight genes/loci with type 2 diabetes in a Han Chinese population[J]. BMC Med Genet, 2010, 11:97.

[25] Tai ES, Corella D, Deurenberg-Yap M, et al. Differential effects of the C1431T and Pro12Ala PPARgamma gene variants on plasma lipids and diabetes risk in an Asian population[J]. J Lipid Res, 2004, 45(4):674-685.

[26] Hu C, Zhang R, Wang C, et al. PPARG, KCNJ11, CDKAL1, CDKN2A-CDKN2B, IDE-KIF11-HHEX, IGF2BP2 and SLC30A8 are associated with type 2 diabetes in a Chinese population[J]. PLoS One, 2009, 4(10):e7643.

[27] 傅健, 池上博司, 呂遠棟, 等. 過氧化物酶體增殖物激活受體γ2基因Pro12→Ala可能是我國漢族人2型糖尿病的保護性等位基因[J]. 中華糖尿病雜志, 2005, 13(5): 363-365.

[28] 楊雪梅, 李茵茵, 林姍姍, 等. PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病及其大血管病變的相關性[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2010，26(1):74-75.

[29] 劉風靜, 劉長山, 馮波, 等. 中國濰坊地區(qū)漢族人過氧化體增殖物激活型受體γ2基因Prol2Ala多態(tài)性與糖尿病的相關性[J]. 中國動脈硬化雜志, 2009，17(2):150-152.

[30] 周堅. 過氧化物酶體增殖物激活受體基因多態(tài)性與Ⅱ型糖尿病患者的影響[J]. 中國民康醫(yī)學, 2007，19(7):247-249.

[31] Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes[J]. Nat Genet, 2000, 26(1):76-80.

[32] Gouda HN, Sagoo GS, Harding AH, et al. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis[J]. Am J Epidemiol, 2010, 171(6):645-655.

[33] Mori H, Ikegami H, Kawaguchi Y, et al. The Pro12 -->Ala substitution in PPAR-gamma is associated with resistance to development of diabetes in the general population: possible involvement in impairment of insulin secretion in individuals with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2001, 50(4):891-894.

[34] 曹明芹, 薛茜，韓英. 統(tǒng)計推斷中檢驗效能的估計及應用[J]. 數(shù)理醫(yī)藥學雜志, 2004, 17(5):452-455.

[35] 傅茂, 程樺，李秀鈞, 等. 過氧化物酶增殖體激活受體-γ2基因Pro12Ala變異與2型糖尿病的關系[J]. 中華醫(yī)學遺傳學雜志, 2002, 19(3):234-238.

[36] 金梅花, 金艷花, 楊康鵑, 等. 延邊地區(qū)朝鮮族和漢族PPAR-γ 2基因Pro 12 Ala多態(tài)性與2型糖尿病關系的研究[J]. 延邊大學醫(yī)學學報, 2007, 30(1):4-8.

[37] 胡文超, 劉德敏, 孫穎, 等. PPAR γ、TLR4基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關性研究[J]. 天津醫(yī)藥, 2008, 36(3):167-169.

[38] 謝春英, 鄧春艷, 孫順昌, 等. PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與廣東地區(qū)2型糖尿病的關系[J]. 廣東醫(yī)學, 2009，30(2):213-215.

[39] 牛丹,白玉杰，閻小君. PPAR-γ2基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病的關聯(lián)性[J]. 第四軍醫(yī)大學學報, 2004，25(16):1506-1509.

[40] 張弢, 白然, 劉加和, 等. 過氧化體增殖物激活型受體γ2基因多態(tài)性與2型糖尿病及其早期動脈粥樣硬化的相關性[J]. 中國動脈硬化雜志, 2005，13(5):604-606.

[41] 李云春, 鐘慧軍, 霍正浩, 等. 過氧化物酶增殖體激活受體-γ2基因多態(tài)性與2型糖尿病遺傳易感性的相關性研究[J]. 陜西醫(yī)學雜志, 2006，35(3):257-263.

[42] 翟冰, 葉玲, 劉建偉, 等. 北京社區(qū)人群脂聯(lián)素和過氧化物酶增殖物活化受體γ2基因多態(tài)性及其交互作用與2型糖尿病的關系[J]. 中國臨床康復, 2006，10(4):28-31.

[43] Li LL, Ma XL, Ran JX, et al. Genetic polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 Pro12Ala on ethnic susceptibility to diabetes in Uygur, Kazak and Han subjects[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2008, 35(2):187-191.

[44] Wang F, Han XY, Ren Q, et al. Effect of genetic variants in KCNJ11, ABCC8, PPARG and HNF4A loci on the susceptibility of type 2 diabetes in Chinese Han population[J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(20):2477-2482.

[45] 王玉霞, 吳志香, 高淑蘭, 等. 遼寧地區(qū)PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病的相關性研究[J]. 陜西醫(yī)學雜志, 2010， 39(7):788-793.

Meta-analysisoftheAssociationofPro12AlaPolymorphismofPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγGenewithType2DiabetesinChineseHanPopulation

GUO Wu-lan，TANG Yong，HAN Xue-yao，JI Li-nong

Department of Endocrinology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044， China

JI Li-nong E-mail:jiln@bjmu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the association of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator activated receptor γ(PPARγ) gene with type 2 diabetes (T2DM)in Chinese Han population.MethodsThe present investigation was carried out using the keywords “PPARγ”，“pparg”，“Pro12Ala”，“type 2 diabetes”, and“Chinese. The odds ratios(OR) for Ala12 used as the metric of choice were calculated in the dominant and additive model separately. The Meta-analysis was conducted by softeware STATA 11.0.Results(1) We identified 22 studies, of which 17 studies involving 3927 type 2 diabetes cases and 3364 controls fell into the inclusion criteria. The analysis indicated no significant inter-study heterogeneity and publication bias. (2) The frequencies of the minor allele Ala12 in type 2 diabetes and control groups were 4.8%and 4.6% respectively. (3) The combined overallORof dominant and additive model calculated by fix-effects meta-analysis for type 2 diabetes and the Pro12Ala polymorphism, were 0.95(95%CI:0.80,1.12) and 0.93(95%CI:0.79,1.09) respectively.ConclusionIn this meta-analysis, the Pro12Ala gene variant (rs1801282) is not found to be associated with the susceptibility for type 2 diabetes in Chinese Han population.

peroxisome proliferator activated receptor; Pro12Ala;diabetes mellitus, type 2; Meta analysis

ActaAcadMedSin，2011，33(6)：593-599

紀立農 電子郵件:jiln@bjmu.edu.cn

R587.1

A

1000-503X(2011)06-0593-07

國家自然科學基金(30771031、30570873)、國家高技術研究發(fā)展計劃項目(863項目)(2006AA02A409)和國家重點基礎研究發(fā)展計劃項目(973計劃)(2005CB523000)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30771031，30570873), the National High Technology Research and Development Program of China(863 Program)(2006AA02A409), and the National Basic Research Program of China (973 Program)(2005CB523000)；本文轉載自《中國糖尿病雜志》2011年7月第19卷第7期483-488頁 This article reprinted from Chinese Journal of Diabetes Volume 19 Number 7 July 2011

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.06.002

2011-11-21)