初步建立中國人前列腺癌預(yù)測的數(shù)學(xué)模型

李秋洋，唐 杰，李巖密，費 翔，張 艷，何恩輝

中國人民解放軍總醫(yī)院超聲科，北京100853

·論著·

初步建立中國人前列腺癌預(yù)測的數(shù)學(xué)模型

李秋洋，唐 杰，李巖密，費 翔，張 艷，何恩輝

中國人民解放軍總醫(yī)院超聲科，北京100853

目的建立中國人前列腺癌預(yù)測模型。方法對556例疑似前列腺癌患者行前列腺穿刺活檢，收集建立模型的變量：患者年齡、前列腺體積、前列腺特異性抗原(PSA)、游離PSA(f-PSA)/總PSA(t-PSA)。將變量通過逐步回歸建立回歸方程，在此基礎(chǔ)上建立穿刺活檢陽性的危險評分數(shù)學(xué)模型，并通過受試者工作曲線下面積來評估該模型的預(yù)測價值。結(jié)果556例患者中，205例(36.87%)經(jīng)前列腺穿刺活檢證實為前列腺癌。單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、前列腺體積、血清PSA、f-PSA/t-PSA均為建立數(shù)學(xué)模型的影響因素。對受試者工作曲線的分析結(jié)果顯示，所建模型的曲線下面積為0.8767，大于患者年齡、前列腺體積、PSA、f-PSA/t-PSA等單因素的0.6397、0.7255、0.7111、0.6973。結(jié)論初步建立具有較高預(yù)測價值的前列腺癌預(yù)測模型。

前列腺癌；數(shù)學(xué)模型；中國人；超聲；前列腺特異性抗原

前列腺癌是老年男性常見的癌癥之一，已嚴重危及人類健康。在歐美國家，前列腺癌發(fā)病率居第1位，死亡率居第2位，每年約有2.8萬人死于該病，在男性癌癥患者中僅次于肺癌、結(jié)腸癌，居第3位[1]。雖然中國是前列腺癌低發(fā)病率的國家，但隨著人均壽命的提高、生活結(jié)構(gòu)的改變和人們對前列腺癌重視程度的增加，前列腺癌的發(fā)病率和檢出率也逐年上升[2]。目前臨床上確診前列腺癌的主要手段為直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，但該方法為有創(chuàng)檢查，一些西方國家已經(jīng)建立了前列腺癌預(yù)測模型，用以減少不必要的穿刺活檢。本研究擬初步建立中國人前列腺癌預(yù)測模型，以期為臨床醫(yī)生進行前列腺穿刺活檢提供理論依據(jù)。

對象和方法

對象2004年7月至2009年2月在中國人民解放軍總醫(yī)院就診的經(jīng)臨床及實驗室檢查懷疑為前列腺癌的患者556例，平均年齡(70.9±9.1)歲(48～82歲)，檢查前均未接受過前列腺疾病治療。符合以下穿刺指征之一者即行直腸超聲引導(dǎo)系統(tǒng)穿刺活檢術(shù)：(1)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)升高(>4 ng/ml)；(2)直腸指檢發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)；(3)超聲、磁共振成像等影像學(xué)檢查提示前列腺占位性病變；(4)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌，懷疑原發(fā)灶在前列腺。

直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢采用Acuson/TCR(德國西門子公司)或Sequoia 512(德國西門子公司)彩色多普勒超聲診斷儀，端掃式(End-fire)變頻探頭，頻率為5～10 MHz。穿刺前患者停用抗凝類藥物，并在術(shù)前采用開塞露清潔灌腸和預(yù)防性口服抗菌素。患者常規(guī)左側(cè)臥位，臀部靠近床邊并朝向檢查者。在探頭置入直腸前，先行常規(guī)直腸指診，確定有無結(jié)節(jié)，然后進行經(jīng)直腸超聲檢查，計算前列腺體積，并在超聲引導(dǎo)下進行6點系統(tǒng)前列腺穿刺，若聲像圖發(fā)現(xiàn)可疑病灶時，則在該區(qū)加穿刺2針。穿刺標本按部位分別裝入盛有10%甲醛溶液的瓶內(nèi)固定，送病理檢查。由于前列腺6點穿刺活檢可能會遺漏前列腺癌病灶，為了盡可能避免遺漏前列腺癌，所有患者均進行為期6個月的PSA檢測及前列腺超聲隨訪。

數(shù)據(jù)收集、模型建立及評估記錄穿刺時患者的年齡、血清PSA水平、前列腺體積、游離前列腺特異性抗原(f-PSA)/總前列腺特異性抗原(t-PSA)。首先進行單因素分析，然后根據(jù)這些變量建立逐步Logistic回歸方程，再根據(jù)得出的常數(shù)項及回歸系數(shù)建立數(shù)學(xué)模型：expit (α + β1χ1+ β2χ2... βnχn),其中，α為常數(shù)項，β1，β2，…βn為回歸系數(shù)， χ1，χ2，…χn為自變量[3]。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic，ROC)來評估該模型預(yù)測穿刺活檢陽性率的價值，其曲線下面積(area under the curve，AUC)可綜合反映該模型在預(yù)測前列腺癌時的敏感性和特異性，從而反映該模型的預(yù)測價值。計算模型各個截斷點的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及其95%可信區(qū)間，將患者的臨床參數(shù)帶入模型后，所得數(shù)據(jù)即為危險評分。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間參數(shù)資料均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

556例患者中，205例(36.87%)經(jīng)前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌。205例前列腺癌患者和351例非前列腺癌患者在年齡、前列腺體積、血清PSA水平和f-PSA/t-PSA方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)(表1)。

多因素分析結(jié)果顯示，年齡、前列腺體積、血清PSA水平、f-PSA/t-PSA和常數(shù)的回歸系數(shù)(95%可信區(qū)間)分別為0.094(0.066，0.125)、-0.033(-0.048，0.020)、0.055(0.013，0.100)、-2.757(-5.421，-0.370)和-6.380(-8.663，-4.250)。

對ROC的分析結(jié)果顯示，所建模型的AUC為0.8767，大于患者年齡、前列腺體積、PSA、f-PSA/t-PSA 等單因素的0.6397、0.7255、0.7111、0.6973。

將患者的臨床參數(shù)帶入模型后，所得危險評分在0～1間，取0.1、0.2、…0.9等截點計算各自的診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，結(jié)果顯示，當患者的危險評分為0.45時，其進行穿刺活檢為前列腺癌的可能性是76.5%，穿刺結(jié)果為陰性的可能性是84.7%，該模型此時的靈敏度為73.2%(漏診率為26.8%)，特異度86.9%(誤診率為13.1%)(表2)。

表 1 前列腺癌和非前列腺癌患者年齡、前列腺體積、PSA和f-PSA/t-PSA水平的比較

PSA：前列腺特異性抗原；f-PSA: 游離前列腺特異性抗原；t-PSA:總前列腺特異性抗原；與前列腺癌組比較，aP<0.001
PSA：prostate specific antigen; f-PSA: free PSA; t-PSA: total PSA;aP<0.001 compared with prostate carcinoma group

討 論

早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，在可治療階段早期干預(yù)以降低死亡率是前列腺癌癥篩查的主要目的。以往主要通過PSA篩查前列腺癌，但該方法可導(dǎo)致直腸出血、菌血癥等并發(fā)癥。近年研究顯示，PSA篩查雖可增加疾病的檢出率，但卻未能降低死亡率，還可能帶來過度診斷和治療的問題[4]。2009年，PSA的發(fā)現(xiàn)者Ablin等[5]撰文質(zhì)疑PSA篩查前列腺癌的預(yù)測效率，并指出其他前列腺疾病，如良性前列腺增生、慢性前列腺炎癥也可升高血清PSA。因此，西方一些國家根據(jù)患者的臨床信息及實驗室檢查資料建立了前列腺癌預(yù)測模型，以期提高穿刺檢出率[6-7]。然而，由于中西方前列腺癌的發(fā)病率及生物學(xué)特征有所不同，因此國外的模型并不適宜直接應(yīng)用于中國人，本研究的目的即在于根據(jù)中國人的數(shù)據(jù)建立適合中國人應(yīng)用的模型。結(jié)果顯示，556例接受前列腺穿刺活檢的疑似前列腺癌患者中，205例(36.87%)經(jīng)活檢證實為前列腺癌。單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、前列腺體積、血清PSA、f-PSA/t-PSA均為建立數(shù)學(xué)模型的影響因素。對ROC的分析結(jié)果顯示，所建模型的AUC為0.8767，大于患者年齡、前列腺體積、PSA、f-PSA/t-PSA等單因素的0.6397、0.7255、0.7111、0.6973，提示該模型具有較高的預(yù)測價值。將患者的臨床參數(shù)帶入模型后，當患者的危險評分為0.45時，其進行穿刺活檢為前列腺癌的可能性是76.5%，穿刺結(jié)果為陰性的可能性是84.7%，該模型此時的靈敏度為73.2%(漏診率為26.8%)，特異度86.9%(誤診率為13.1%)。此時，醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者的總體健康狀況，將決策制訂過程告知患者。

本研究的局限性在于，該模型的建立是基于本中心6針系統(tǒng)與結(jié)節(jié)穿刺活檢相結(jié)合的結(jié)果。最近研究發(fā)現(xiàn)，隨著穿刺針數(shù)的增加，檢出率也相應(yīng)增加[8-9]。

表 2 不同截點的靈敏度、特異度、PPV、NPV及其95%可信區(qū)間(%)

PPV：陽性預(yù)測值； NPV：陰性預(yù)測值
PPV：positive predictive value；NPV：negative predictive value

然而，由于臨床上前列腺癌好發(fā)于老年患者，常同時罹患多種老年性疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病等，穿刺針數(shù)的增加可導(dǎo)致引發(fā)并發(fā)癥的可能性增大，因此6針系統(tǒng)穿刺活檢在國內(nèi)一些中心仍在采用，故本模型仍有一定的參考價值與指導(dǎo)意義。

[1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008[J]. CA Cancer J Clin 2008, 58(2):71-96.

[2] 上海腫瘤研究所流行病研究室. 2006年上海市市區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率[J]. 腫瘤, 2009, 29(9):918.

[3] Rochester MA, Pashayan N, Matthews F, et al. Development and validation of risk score for predicting positive repeat prostate biopsy in patients with a previous negative biopsy in a UK population[J]. BMC Urol, 2009, 9:7.

[4] Schr?der FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study[J]. N Engl J Med, 2009, 360(13):1320-1328.

[5] Ablin RJ, Haythorn MR. Screening for prostate cancer: Controversy? What controversy[J]. Curr Oncol, 2009, 16(3):1-2.

[6] Ohori M, Swindle P. Nomograms and instruments for the initial prostate evaluation: the ability to estimate the likelihood of identifying prostate cancer[J]. Semin Urol Oncol, 2002, 20(2):116-122.

[7] Djavan B, Remzi M, Zlotta A, et al. Novel artificial neural network for early detection of prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(4):921-929.

[8] Presti JC Jr, O’Dowd GJ, Miller MC, et al. Extended peripheral zone biopsy schemes increase cancer detection rates and minimize variance in prostate specific antigen and age related cancer rates: results of a community multi-practice study[J]. J Urol, 2003, 169(1):125-129.

[9] Emiliozzi P, Scarpone P, DePaula F, et al. The incidence of prostate cancer in men with prostate specific antigen greater than 4.0 ng/ml: a randomized study of 6 versus 12 core transperineal prostate biopsy[J]. J Urol, 2004, 171(1):197-199.

DevelopmentofaNomogramforPredictingPositiveInitialProstateBiopsyAmongChinesePatients

LI Qiu-yang, TANG Jie, LI Yan-mi, FEI Xiang, ZHANG Yan, HE En-hui

Department of Ultrasound, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China

TANG Jie Tel: 010-66939532， E-mail：txiner@vip.sina.com

ObjectiveTo develop a predictive nomogram for predicting the prostate carcinoma among Chinese population.MethodsTotally 556 Chinese male patients who had undergone an initial prostate biopsy in our hospital from July 2004 to February 2009 were enrolled in this study. Variables including age, volume, prostate specific antigen (PSA) level, and free PSA(f-PSA)/total PSA(t-PSA) were collected. Logistic regression analysis was performed to estimate the relative risk. Regression equation was established for variables via stepwise regression, via which a nomogram for assessing the positive biopsy results was established, and then the predictive value of this nomogram was evaluated using receiver area under curve (ROC) analysis.ResultsOf these 556 patients, cancer was detected in 205 patients (36.87%) via biopsies. Univariate analysis showed that age, prostate volume, PSA levels, and f-PSA/t-PSA were the influencing factors of the nomogram. The risk model performed well in an independent sample, with an AUCROCof 0.8767, which was significantly larger than that of the prediction based on age (AUCROC: 0.6397), prostate volume (AUCROC: 0.7255), PSA (AUCROC: 0.7111), or f-PSA/t-PSA (AUCROC: 0.6973) alone.ConclusionA preliminary nomogram with high predictive value for Chinese population was successfully established.

prostate carcinoma； nomogram；Chinese; ultrasound；prostate specific antigen

ActaAcadMedSin，2011，33(6)：685-688

唐 杰 電話：010-66939532， 電子郵件： txiner@vip.sina.com

R445.1

A

1000-503X(2011)06-0685-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.06.020

中國人民解放軍總醫(yī)院博士研究生創(chuàng)新項目(10BCZ02)和國家科技支撐計劃項目(2009BAI86B05)Supported by the PLA General Hospital Excellent Ph.D. Students Innovation Foundation (10BCZ02) and the National Technology Support Program (2009BAI86B05)

2011-09-19)