過氧化物酶體增殖物激活受體 γ Pro12Ala:老問題,新問題

方福德

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國家重點實驗室,北京 100005

本刊本期發(fā)表的紀(jì)立農(nóng)研究組 《中國漢族人群過氧化物酶體增殖物激活受體 γ基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的Meta分析》一文,得出的結(jié)論是該多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病無相關(guān)性。一石激起千層浪。該文似一枚震撼彈投到中國糖尿病遺傳學(xué)研究陣地,必將促進(jìn)中國在該研究領(lǐng)域的重新思考和學(xué)術(shù)進(jìn)步。

Pro12Ala,是一個既老又新的問題。說它老,是因為二三十年前就開始研究它,當(dāng)時處于糖尿病遺傳分析的第1階段——候選基因 +病例-對照研究。這一階段的研究思路和方法比較簡單:只要等位基因或基因型頻率有統(tǒng)計學(xué)差異,就認(rèn)為Pro12Ala與2型糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性。此階段發(fā)表的相關(guān)論文為數(shù)不少,提出與2型糖尿病相關(guān)的基因也不少,但多數(shù)缺乏驗證實驗結(jié)果的支持。有的研究者采用家系連鎖分析或大樣本量驗證就排除了文獻(xiàn)報道的絕大多數(shù)所謂相關(guān)性基因。大約11年前,有西方研究者采用大樣本量 (病例組與對照組均為5000～6000例)對此前報道的16個與2型糖尿病易感性相關(guān)的基因多態(tài)性位點進(jìn)行了驗證,結(jié)果只有過氧化物酶體增殖物激活受體 (peroxisome proliferator activated receptor,PPAR) γ Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病患病風(fēng)險具有相關(guān)性。這也被認(rèn)為是該研究階段僅存的碩果,令人印象深刻。

須指出,上述的結(jié)果來源于西方人群的研究。

其實,有關(guān)中國人群,特別是漢族人群PPAR γ-Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性研究也陸續(xù)有所報告,但其結(jié)果不甚一致。也有國外研究者對東亞人群 (包含漢族人群)所做的Meta分析,結(jié)果顯示PPAR γ Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病患病風(fēng)險具有相關(guān)性。紀(jì)立農(nóng)研究組則單獨針對漢族人群進(jìn)行Meta分析,排除了其他民族混雜對分析結(jié)果的影響,其結(jié)果理應(yīng)更有說服力。該研究再次證明,不同種族2型糖尿病易感性的遺傳背景是有所差異的,因此,加強(qiáng)對中國特定人群的遺傳學(xué)研究很有必要。

問題是,就PPAR γ Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性而言,漢族人群與西方人群果真截然不同嗎？對此尚需進(jìn)一步驗證。但就中國發(fā)表的相關(guān)原始論文來看,普遍存在3個主要問題:(1)樣本量普遍較少或很少,通常每組200～300例,少則100例左右,個別者稍多些。樣本量少易造成 “小概率事件”,影響統(tǒng)計學(xué)結(jié)果的可靠性。國際上有一條不成文規(guī)則,此類研究的樣本量需達(dá)到103數(shù)量級。(2)遺傳分析的效力 (Power)普遍較低或很低,Power值通常只有0.10左右。這說明決定遺傳分析效力的4大因素并沒有被調(diào)整到最佳狀態(tài),遺傳異質(zhì)性因素沒有減低到理想程度,低分析效力無疑會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。(3)普遍設(shè)計簡單化和缺乏驗證實驗的支持。目前,疾病的遺傳分析還不夠完善,缺乏驗證實驗易造成結(jié)果的偏頗。筆者曾在不同場合提倡驗證實驗,并提出大約10種驗證實驗的思路與方法。當(dāng)今,糖尿病等重大疾病的遺傳易感性研究已進(jìn)入第三階段即全基因組分析階段,其研究思路與方法也應(yīng)隨之進(jìn)入多元、新穎、綜合的軌道。

值得注意的是,直到現(xiàn)在,國內(nèi)各種雜志上發(fā)表的有關(guān)疾病遺傳易感性的病例-對照研究論文仍然存在上述3個主要問題。這種低水平的工作亟待改進(jìn)。須知,任何先進(jìn)的統(tǒng)計學(xué)方法都是建立在準(zhǔn)確、可靠、充分的原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的。從這個角度看,PPARγ Pro12Ala仍然是一個新問題。