復發(fā)期鼻咽癌的再程治療：調(diào)強放射治療技術的實施及展望

邱素芳 陸嘉德 Ivan Weng-Keong Tham

1.福建醫(yī)科大學教學醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建 福州，350014；2.新加坡國立大學醫(yī)學院醫(yī)療系，新加坡國立大學癌癥中心腫瘤放射治療中心，新加坡 119074

鼻咽癌屬于放射敏感的惡性腫瘤，因此放射治療是其主要的治療手段。隨著放療技術的進步，盡管鼻咽癌的局部控制率已近85%［1］，但局部復發(fā)仍是治療失敗和死亡的主要原因，尤其是對于局部晚期T3-4期并且接受常規(guī)放療的患者［2］。

復發(fā)鼻咽癌的再程治療包括鼻咽切除手術、近距離治療或立體定向放療等方法［3-5］。然而，這些方法的應用往往受到復發(fā)病變范圍的限制，僅適用于復發(fā)后分期較早的患者，而對于局部浸潤性病變或外侵明顯的晚期復發(fā)患者往往難以奏效。外照射雖然是復發(fā)鼻咽癌的主要治療手段，但使用常規(guī)照射技術的再程放療通常會帶來嚴重的并發(fā)癥［6-7］，比如顳葉與脊椎神經(jīng)壞死、張口困難、耳聾［7］。

調(diào)強適形放療技術(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是一種既能提高腫瘤靶區(qū)的劑量又能減少鼻咽周圍正常組織的照射劑量，從而提高治療增益比的先進放療技術，在初治鼻咽癌中已取得良好的療效［8-12］。本文就復發(fā)鼻咽癌的再程放療，尤其是IMRT應用的現(xiàn)狀及展望作一綜述。

1 復發(fā)鼻咽癌的概述

復發(fā)鼻咽癌是指鼻咽癌經(jīng)及時、正規(guī)的根治性放療或綜合放化療后鼻咽和(或)頸部淋巴結(jié)的復發(fā)。鼻咽癌即使經(jīng)過及時、規(guī)范的根治性放射治療或綜合放、化療，仍有20%～30%的患者出現(xiàn)局部和(或)區(qū)域復發(fā)，其中65%～85%在3年內(nèi)復發(fā)。鼻咽局部和顱底復發(fā)是鼻咽癌放療后主要的局部失敗原因［13-15］。復發(fā)的部位以鼻咽腔、咽旁間隙、頸動脈鞘區(qū)、顱底及海綿竇多見。

2 放射治療后出現(xiàn)復發(fā)的臨床可能因素

2.1 生物學特性因素

生物學特征因素即腫瘤存在克隆源細胞，對放射不敏感。

2.2 臨床分期因素

晚期T3-4、N2-3期的患者腫瘤體積大，常規(guī)劑量無法殺滅腫瘤，往往需要更高劑量，N分期有時不明確，患者有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應該給予根治劑量照射，但臨床分期卻為N0而給予頸部預防劑量照射，劑量存在欠量。中山醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的資料顯示，T1-4期患者的復發(fā)率分別為7.6%、12.9%、24.1%和41.3%［14］。

2.3 治療技術因素

⑴照射技術限制了照射靶區(qū)全覆蓋或遺漏：靶區(qū)設計不合理常是鼻咽癌復發(fā)的原因之一。在計劃設計時，為了保護鼻咽周圍的重要器官，同時由于機器條件和照射技術的限制，使亞臨床病灶甚至原發(fā)灶覆蓋的范圍不夠或劑量不足，造成靶區(qū)的“邊緣性復發(fā)”，例如常規(guī)放療中采用面頸分野治療導致頸動脈鞘區(qū)復發(fā)和巖尖、巖骨和中耳區(qū)域復發(fā)［16］。⑵顱底骨區(qū)域照射劑量不足：Hsiung等［17］通過熱釋光劑量檢測方法研究發(fā)現(xiàn)，由于骨質(zhì)吸收射線而造成顱底靶區(qū)劑量的衰減，實際劑量較等中心點低11.1%左右，從而導致顱底區(qū)域未能達到根治劑量，成為鼻咽癌放療后復發(fā)的一個主要部位，低劑量區(qū)主要位于蝶竇底壁、斜坡、破裂孔、卵圓孔和巖骨等處。⑶總療程時間延長：各種原因所致放療療程的延長也是鼻咽癌復發(fā)的一個重要原因。Fletcher［18］研究發(fā)現(xiàn)，頭頸癌放療總療程延長1、2、3周 ，局部控制率將分別下降14%、26%和35%，延長達3周以上者，即使增加總劑量也難補救。

3 復發(fā)鼻咽癌的再程放療

3.1 早期復發(fā)鼻咽癌的再程放療

大量回顧性資料表明，挽救性治療手段可以提高單一局部復發(fā)患者的生存率(尤其是局部T1-2期復發(fā)者)［19］。對于鼻咽局部T1-2復發(fā)者，手術或后裝治療均為有效的手段［20］。一些放療中心報道的治療結(jié)果顯示，腔內(nèi)或組織間插植對于鼻咽局部復發(fā)的患者也是可行的方法［21-22］。Law等［23］采用192Ir組織間粒子種植DT 50～55 Gy，5年的局部控制率為85%，中重度并發(fā)癥發(fā)生率為47%。另外，Leung等［24］用高劑量率腔內(nèi)加外照射治療復發(fā)鼻咽癌的結(jié)果表明，高劑量和局部早期復發(fā)與預后相關。

立體定向放療用于復發(fā)鼻咽癌的治療已有多項研究的報道［25-30］。立體定向放療的精確技術能夠使靶區(qū)接受高劑量放療，對周圍正常組織的影響較小，尤其適合鄰近重要正常組織的腫瘤病灶；立體定向放療操作時要求經(jīng)MRI/CT影像融合后勾畫出腫瘤輪廓，使用有創(chuàng)內(nèi)嵌式體架固定體位。多項研究報道該方法2年的局部控制率為55%～92%［26，28］；但立體定向治療后的并發(fā)癥(包括頸動脈與顱內(nèi)出血、顱神經(jīng)損傷、鼻咽大出血、鼻咽壞死、顳葉壞死、顱底骨壞死等)也需受重視。某些嚴重的不良反應與再次立體定向放療時周圍的正常組織在第一次放療基礎上已接受了大分割高劑量照射有關。最近Wu等［29］報道56例復發(fā)鼻咽癌患者使用立體定向治療，較小分割的劑量不良反應明顯減輕。

上述技術雖可用于復發(fā)鼻咽癌的治療，但適應證僅局限于復發(fā)時腫瘤體積較小、分期較早的患者。對于復發(fā)時腫瘤體積較大、侵犯范圍較廣、分期較晚的患者，或是放療設備較簡單的醫(yī)療中心，再次外照射放療仍然是主要的治療手段。據(jù)文獻報道，復發(fā)鼻咽癌經(jīng)二程常規(guī)外照射后的局部控制率達30%～60%，5年生存率約20%，但其晚期放射性損傷的發(fā)生率顯著增加［31-32］。

3.2 三維適形放射治療

三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一種較為先進的治療技術，可通過不同入射角度的多野(通常采用5～7野照射)，使照射靶區(qū)從三維方向與腫瘤靶區(qū)形狀一致，使靶區(qū)劑量分布更合理，并減少對鄰近正常組織的照射［33］，與常規(guī)外照射相比具有一定的優(yōu)越性。采用3D-CRT技術可使復發(fā)鼻咽癌的局部控制率達到較滿意結(jié)果。Zheng等［34］用3D-CRT治療86例局部復發(fā)鼻咽癌，rT1、rT2、rT3和rT4期分別為15、27、24和20例。其GTV中位體積為13 cm3(1～38 cm3)，2.0 Gy/次，總平均劑量66.8 Gy(66～72 Gy)，90%等劑量面覆蓋PTV。3、5年局部無復發(fā)率分別為73%、71%，3、5年總生存率分別為58%、40%，5年嚴重晚期并發(fā)癥≥3、4級不良反應發(fā)生率(100% vs 49%)，11例死于嚴重晚期放療并發(fā)癥。該組患者局部控制率有所提高，但出現(xiàn)晚期放療并發(fā)癥比預期高，死于嚴重晚期放療并發(fā)癥的患者高達12.8%。

邱素芳等［35］在1997年5月—2009年6月對140例經(jīng)病理活檢和(或)通過CT/MRI證實顱底病變或顱神經(jīng)癥狀進展而確診為局部復發(fā)的鼻咽癌患者采用3D-CRT治療。中位復發(fā)時間為27.5個月(1～156個月)，50.7%的復發(fā)患者為T3-4期，原發(fā)灶 GTV-T、GTV-N包括CT/MRI上可見的腫塊，CTV包括CTV-T、CTV-N，在GTV的基礎上外放8～10 mm，如果腫塊靠近腦干或脊髓，則外放的邊界可更小些，以保護腦干或脊髓的受量不超過允許的耐受劑量。對于頸部淋巴引流區(qū)不再行預防性照射?？紤]到系統(tǒng)及擺位誤差，CTV外放3 mm為PTV?；颊?D-CRT治療的最小計劃放療劑量是GTV-P為DT 59.4 Gy/1.8～2.0 Gy(聯(lián)合或不聯(lián)合化療)。結(jié)果顯示，復發(fā)后中位照射劑量是62 Gy(39～82 Gy)；中位隨訪時間25.5個月(3～135個月)，隨訪率為100%。3、5年的總生存率、無瘤生存率(disease free survival，DFS)、局部區(qū)域控制率(locoregional recurrence-free survival，LRRFS)分別為44.5% vs 31%、42.8% vs 29.1%、44.2%vs 30.8%。48例患者(34.3%)出現(xiàn)中、重度并發(fā)癥，其中鼻咽潰瘍13例(9.29%)，顱神經(jīng)損傷21例(15%)，張口困難20例(14.3%)，聽力下降16例(11.4%)。3D-CRT盡管取得了較滿意的療效，但對周圍的正常組織的保護方面仍欠理想，放療的不良反應及后遺癥較嚴重。

3.3 調(diào)強適形放療技術

IMRT作為20世紀末的革命性的新技術，具有獨特的劑量學優(yōu)勢，既能提高腫瘤靶區(qū)的劑量又可以減少鼻咽周圍正常組織的照射劑量，從而大大提高治療增益比，目前作為鼻咽癌的首選治療手段，在首程的鼻咽癌放療中已取得令人矚目的療效，患者的總生存率提高了近15%［8-12］，在復發(fā)鼻咽癌的治療中也顯示出明顯的優(yōu)越性。

Chua等［36］報道31例復發(fā)鼻咽癌患者，應用IMRT技術，復發(fā)時的T分期rT1、rT2、rT3及rT4分別為19例、15例、3例和14例，中位處方劑量54 Gy，68%的患者接受含鉑類的誘導化療，化療后58%患者達CR，中位隨訪11個月，1年的局部無進展生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為56%、90%和63%。放療后1年3級放療不良反應為25%。初步的結(jié)果表明復發(fā)鼻咽癌使用IMRT技術給予50～60 Gy的劑量，rT1-3可以取得好的控制率(100%)，但rT4的療效不佳，盡管放療后的不良反應常見(70%)，但嚴重的不良反應比較低(25%)。

盧泰祥等［37］報道的49例局部復發(fā)鼻咽癌患者用IMRT技術可以有效地涵蓋治療靶區(qū)。研究包括的49例局部復發(fā)性鼻咽癌的中位復發(fā)時間為30.2個月，初次放療均為常規(guī)照射，中位劑量為70 Gy (60.9～78 Gy)，復發(fā)再分期Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例，Ⅳ期26例。再程IMRT照射的GTV-P平均劑量達DT 71.4 Gy，中位隨訪時間為9個月?？偨Y(jié)結(jié)果顯示，腫瘤的局部控制率達100%，急性不良反應可以耐受，28.6%患者出現(xiàn)鼻咽潰瘍、壞死。作者認為復發(fā)鼻咽癌的靶區(qū)應用IMRT可獲更理想的治療，而對于周圍的正常組織可以更好地保護。

上述兩篇文獻都證明IMRT治療復發(fā)鼻咽癌是有效和安全的，但這兩篇文獻的病例數(shù)少，隨訪時間短，僅有近期療效，對于放療后的不良反應及后遺癥方面的研究較少。鑒于國內(nèi)外缺乏應用IMRT治療復發(fā)鼻咽癌的相關的報道(尤其是伴較長隨訪時間的報道)，福建省腫瘤醫(yī)院對70例復發(fā)鼻咽癌患者的IMRT結(jié)果做了進一步分析，得到較長期的療效及較詳盡地描述了放療后的不良反應和后遺癥［38］。研究包括了2003年8月—2009年6月期間該院的73例局部復發(fā)且采用IMRT治療的鼻咽癌患者，其中69例患者經(jīng)病理證實，4例患者因復發(fā)在顱底及顱內(nèi)，無法活檢而經(jīng)臨床和影像學證實。所有的復發(fā)患者按照AJCC1997再分期。73例患者既往接受常規(guī)二維放療，其中27例患者(37%)接受過化療，27例患者均接受誘導化療，其中3例同時接受同步化療。73例患者中因有3例接受低于20 Gy(分別為6、8和19.8 Gy)照射，不予行統(tǒng)計分析，故僅分析70例復發(fā)鼻咽癌的IMRT結(jié)果。所有患者用熱塑面膜仰臥位固定，CT掃描自頭頂?shù)芥i骨頭下2 cm，層距3 mm掃描，并予增強掃描。自2005年7月后MRI/CT影像采用(Masterplan?version 1.5，Nucletron BV)軟件進行融合。原發(fā)灶GTV包括GTV-P和GTV-N)在CT/MRI圖像上可見的腫塊，CTV包括CTV-P和CTV-N，在GTV外放8～10 mm，當然若腫塊靠近腦干或脊髓，為保護腦干脊髓的受量不超過允許的耐受劑量，外放的照射邊界會更小些，最短的距離為3 mm。對于頸部淋巴引流區(qū)不再行預防性照射?？紤]到系統(tǒng)及擺位誤差，CTV外放3 mm為PTV。危及器官包括腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、垂體、顳頜關節(jié)、眼球、晶體和腮腺等；危及器官的受量在計劃過程中根據(jù)首程放療的劑量個體化限定，但必須在RTOG規(guī)定的耐受范圍內(nèi)。治療計劃采用荷蘭核通的Plato?treatment planning software system(RTS?version 2.6.4)，同時采用等中心共面或非共面技術；等中心點置于GTV-P的中心。最小的計劃劑量GTV-P為≥50 Gy(單次分割2 Gy/1.8 Gy，每天1次，每周5 d) 。設計5～7個共面照射野，使用醫(yī)科達加速器和多葉光柵。鑒于目前對于局部復發(fā)的患者尚無標準的化療方案，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的總體健康狀態(tài)綜合考慮是否給予聯(lián)合化療。所有患者中49例接受了含鉑類的化療方案，其中44例患者接受誘導化療，18例患者接受同步化療。該組資料中位復發(fā)時間為30個月。57例患者為局部復發(fā)T3～4期，中位放療劑量為70 Gy(60.0～77.4 Gy)，有(無)合并化療。其中65例患者完成了計劃的放療劑量，5例患者因放化療不良反應接受50～60 Gy的放療，中位隨訪時間為25個月，2、3年的局部區(qū)域復發(fā)率、DFS、總生存率分別為65.8% vs 49.3%、65.8% vs 47.6%、67.4% vs 51.9%。到分析為止，其中30例(42.9%)死亡，8例患者死于腫瘤局部進展，7例遠處轉(zhuǎn)移，2例死于二源癌，1例患者死于交通意外，6例死于鼻咽大出血，3例死于其他內(nèi)科疾病，另3例死因不詳。40例存活患者中，3例局部再復發(fā)，2例遠處轉(zhuǎn)移(肝、骨轉(zhuǎn)移各1例)，另外2例同時出現(xiàn)局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移。后遺癥方面，70例患者放療后3個月，其中25例患者出現(xiàn)中重度不良反應，11例患者出現(xiàn)鼻咽潰瘍(15.7%)，17例患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷(24.3%)，12例患者出現(xiàn)張口困難(17.1%)，12例患者出現(xiàn)耳聾(17.1%)。因第一次放療使用常規(guī)技術，腮腺功能大多破壞，故此次不予分析口干情況。同時該組資料預后分析表明，復發(fā)間歇時間越長及原發(fā)腫瘤分期越晚預后越差。該結(jié)果表明，IMRT治療復發(fā)鼻咽癌安全、有效，大部分患者可以耐受放療后嚴重的不良反應及后遺癥。

4 研究方向與展望

復發(fā)鼻咽癌調(diào)強放療的結(jié)果令人振奮。對于復發(fā)鼻咽癌的放療，建議首選調(diào)強放療，該技術既能提高腫瘤靶區(qū)的劑量又能減少鼻咽周圍正常組織的照射劑量，從而提高治療增益比值得大力推廣和使用。當然，對于復發(fā)鼻咽癌的調(diào)強放療，仍有不少問題需要進一步研究，比如對于復發(fā)較晚期的患者，單純放療往往得不到很好的療效。由于鼻咽癌的病理多為非角化未分化型癌，對化療敏感，化療減輕腫瘤負荷、延長再程放療時間、INT0099證實同步放化療改善了患者的生存期并提高10%的生存率［39］。首程局部晚期鼻咽癌的治療指南中已明確指出同步放化療能提高療效，但對于復發(fā)鼻咽癌，盡管病理分型和初治鼻咽癌大致相仿，但如何配合化療提高療效成為難題。Poon等［40］報告了35例復發(fā)鼻咽癌患者，DDP同步2個周期，再用DF方案輔助3～4個療程，5年總生存率為26%，DFS為15%。目前尚無規(guī)范的化療方案，需要進一步尋找高效、低毒的化療藥物來提高療效，改善生活質(zhì)量。另外，復發(fā)鼻咽癌最佳的照射劑量目前尚無定論。在Teo等［7］的報道中超過900例的復發(fā)鼻咽癌患者，采用≥60 Gy的照射獲得了更佳療效。我們未獲相同的結(jié)果，這可能與病例數(shù)較少有關，故仍需進一步的探討證實。

復發(fā)鼻咽癌由于接受過放化療，給重復治療帶來很大困難，故復發(fā)鼻咽癌的再治療是一項艱巨且極富挑戰(zhàn)性的工作。由于目前IMRT的普及，腫瘤局部控制率已有所提高，但遠處轉(zhuǎn)移和放療引起的遠期不良反應至今仍無有效的治療手段，治療后患者總生存率仍有待提高。靶向治療作為一種新興生物靶點治療手段已在包括頭頸部腫瘤的治療上取得喜人的前景，例如尼妥珠單抗聯(lián)合放療在鼻咽癌的根治中有確切的療效［41］；新型藥物的開發(fā)將對復發(fā)性鼻咽癌的治療也有所助益。

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