新疆不同民族前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的預(yù)后及影響因素分析

熱合曼·衣明 胡爾西旦·尼牙孜 趙化榮 包永星

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊830054

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是雄激素依賴性的腫瘤，60多年來以去勢(shì)治療為主的內(nèi)分泌治療是PCa臨床治療的主要方法之一［1］。由于早期前列腺癌無明顯臨床表現(xiàn)，確診時(shí)大多數(shù)患者已屬中晚期，故臨床上很多患者選擇內(nèi)分泌治療作為主要的初始治療手段。臨床上不同內(nèi)分泌治療模式的療效可能不同，不同患者對(duì)同一種內(nèi)分泌治療模式的敏感性也不同，為提高PCa患者內(nèi)分泌治療療效，改善患者預(yù)后，學(xué)者們一直在研究治療方案的個(gè)體化以及影響患者預(yù)后的因素。本文采用目前國(guó)際上對(duì)腫瘤預(yù)后因素分析常用的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，回顧分析新疆不同民族228例以內(nèi)分泌治療為初始治療的PCa患者，對(duì)可能影響PCa患者預(yù)后的因素進(jìn)行了單因素和多因素分析，以期評(píng)價(jià)不同民族PCa患者內(nèi)分泌治療的療效，了解其主要的預(yù)后影響因素，為改善PCa患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集本院2002年1月—2010年10月經(jīng)前列腺穿刺活檢或經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)后病理確診為PCa患者的資料共242例，其中14例因失訪被剔除，納入分析的共228例，查閱病歷采集項(xiàng)目包括：患者的民族、年齡、職業(yè)、文化程度、居住情況、診斷時(shí)ECOG體力狀況(EPS)評(píng)分、腫瘤臨床分期、Gleason評(píng)分、治療前1周內(nèi)總前列腺特異抗原(total prostate specific antigen，tPSA)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)水平以及內(nèi)分泌治療方式等?；颊吣挲g50～88歲，平均(71.53±0.48)歲，其中漢族162例，其他少數(shù)民族66例(維吾爾族57例、哈薩克族9例)，均在病理確診后1周內(nèi)開始接受內(nèi)分泌治療。臨床分期采用2002年AJCC分期系統(tǒng)，病理分級(jí)采用Gleason分級(jí)系統(tǒng)。

1.2 內(nèi)分泌治療及分組

根據(jù)患者年齡、臨床分期、分級(jí)及病情等，首次均接受內(nèi)分泌治療，患者按不同內(nèi)分泌治療方案分組：⑴最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade，MAB)治療164例、其中84例采取雙側(cè)睪丸切除手術(shù)加口服氟他胺(0.25 g，tid)或比卡魯胺(50 mg，qd)；80例采取皮下注射LHRH類似物曲普瑞林(3.75 mg，每28 d 1次)或戈舍瑞林(3.6 mg，每28 d 1次)加口服氟他胺(0.25 g，tid)或比卡魯胺(50 mg，qd)，其中28例最終接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)；⑵單純?nèi)?shì)或單純抗雄激素藥物治療組64例，其中應(yīng)用皮下注射LHRH類似物22例，雙側(cè)睪丸切除術(shù)25例，單純抗雄激素(口服氟他胺或比卡魯胺)治療17例。本研究隨訪截止日期為2011年05月27日，患者的生存時(shí)間以初始治療日為起點(diǎn)，死亡為終點(diǎn)。所有患者均獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月(表1)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存資料采用Kaplan-Meier乘積極限法進(jìn)行計(jì)算。對(duì)可能影響生存的因素進(jìn)行l(wèi)og-rank單因素分析，并對(duì)符合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的變量做多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩種治療方法患者的臨床特征Tab.1 Characteristics for two different treatment methods

2 結(jié) 果

2.1 總生存情況

至隨訪截止日期，228例患者共存活131例(57.5%)，死亡97例(42.5%)；平均隨訪時(shí)間33.17個(gè)月。其中直接死于PCa者91例(39.9%)，死于其他疾病者6例(2.6%)。本組患者1、3和5年總生存率分別92.7%、66.8%和37.2%，疾病特異性生存率分別93.2%、68.3%和40.1%。

2.2 單因素分析結(jié)果

對(duì)各臨床病理因素不同分組的生存率差異行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者民族、治療前EPS評(píng)分、腫瘤TNM分期、Gleason評(píng)分、治療前tPSA、ALP、HGB水平以及內(nèi)分泌治療方案在單因素分析中是內(nèi)分泌治療后生存率的影響因素(表2)。

對(duì)不同民族、臨床分期、Gleason評(píng)分、內(nèi)分泌治療方案的疾病特異性生存曲線進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，PCa患者的疾病特異生存率呈TNM分期越高、生存率越低(P=0.000，圖1A)，Gleason評(píng)分為低(1～6分)、中(7分)、高(8～10分)級(jí)別患者的生存率呈分級(jí)越高生存率越低的趨勢(shì)(P=0.000，圖1B)。采用不同內(nèi)分泌治療方案各組的3年疾病特異性生存率分別為：MAB組72.2%，單純?nèi)?shì)或單純抗雄激素藥物治療組56.3%(P=0.004，圖1C)。漢族和少數(shù)民族(維吾爾、哈薩克)患者內(nèi)分泌治療的3年疾病特異性生存率分別為73.6%和54.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025，圖1D)，但少數(shù)民族(維吾爾、哈薩克)患者3年疾病特異性生存率分別為50.6%、53.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.202)。

2.3 多因素分析結(jié)果

多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果表明,患者民族、腫瘤臨床分期、Gleason評(píng)分、診斷時(shí)HGB水平、治療前EPS評(píng)分以及MAB治療方案是影響PCa患者預(yù)后的獨(dú)立因素(表3)。

3 討 論

近年來，由于人口老齡化和診斷技術(shù)的提高，我國(guó)PCa的發(fā)病率和病死率也呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)際腫瘤研究機(jī)構(gòu)(IARC)的數(shù)據(jù)，2007年中國(guó)PCa的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.7/10萬［2］。盡管應(yīng)用直腸指 檢、血 PSA、直腸彩超、前列腺穿刺等手段使早期PCa檢出率大大提高，但許多患者就診時(shí)已有轉(zhuǎn)移發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)在我國(guó)PCa的初診患者中50%以上發(fā)生轉(zhuǎn)移失去治愈機(jī)會(huì)［3］。本研究228例PCa患者中138例已發(fā)生轉(zhuǎn)移(局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，占60.5%。

表2 病例分組及各影響因素的單因素分析結(jié)果Tab.2 Grouping and univariate analysis for factors impacting on survival

圖1 不同臨床分期、Gleason評(píng)分、內(nèi)分泌治療方案、不同民族患者生存曲線的比較Fig.1 Comparison of survival curves among patients with different clinical stages, Gleason scores, endocrine therapies and ethnic groups

表3 多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果Tab.3 Results of multivariate Cox proportional hazard analysis

大量研究顯示，影響PCa預(yù)后的因素包括一般情況(PS評(píng)分)、腫瘤分期、Gleason評(píng)分、診斷時(shí)PSA水平、年齡、ALP、HGB、血清睪酮水平、雌二醇水平和骨掃描情況等［4-6］，其中腫瘤分期、分級(jí)以及PSA水平是公認(rèn)的重要的預(yù)后因素，而腫瘤分期是影響PCa預(yù)后的最危險(xiǎn)因素［7］。本研究單因素分析結(jié)果顯示，患者民族、初診時(shí)EPS評(píng)分、臨床分期、Gleason評(píng)分、治療前tPSA、ALP、HGB水平以及內(nèi)分泌治療方法等因素對(duì)PCa患者預(yù)后有影響，而患者年齡、職業(yè)、文化程度、居住地等因素對(duì)PCa的預(yù)后無影響。運(yùn)用Cox模型多因素分析結(jié)果表明，患者民族、治療前EPS評(píng)分、臨床分期、Gleason評(píng)分、治療前HGB水平以及MAB治療均是影響PCa患者預(yù)后的重要獨(dú)立因素，此結(jié)果與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道大致相似［4-6］。從本研究Cox模型分析結(jié)果可見，TNM分期之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.014)，即臨床分期越晚，生存率越低，說明PCa的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。Gleason評(píng)分是PCa很好的預(yù)后指標(biāo)之一，患者一般根據(jù)GS分組為<7 分(低危組)，7 分(中危組)和 >7分(高危組) ，本研究結(jié)果顯示 ，Gleason 評(píng)分的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.714，是影響PCa預(yù)后的主要因素之一，與其他文獻(xiàn)報(bào)道相似［8］。

目前PCa內(nèi)分泌治療方式主要有去勢(shì)治療、抗雄激素治療、MAB，其中去勢(shì)治療包括手術(shù)去勢(shì)(雙側(cè)睪丸切除)、藥物去勢(shì)(皮下注射LHRH類似物); MAB又稱聯(lián)合雄激素阻斷治療(combined androgen blockade，CAB)是指去勢(shì)治療的基礎(chǔ)上加口服抗雄激素藥物。本研究228例患者臨床分期為Ⅱ～I(xiàn)V，均接受內(nèi)分泌治療，大多數(shù)患者首診時(shí)均存在不同程度的下尿路梗阻癥狀， 經(jīng)內(nèi)分泌治療后，排尿癥狀得到不同程度改善或癥狀完全消失，部分既往存在嚴(yán)重尿潴留和反復(fù)尿潴留患者能夠較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持較好的排尿狀態(tài)。228例患者中141例接受MAB治療，無一例因MAB不良反應(yīng)而終止治療。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，MAB的疾病特異生存率明顯優(yōu)于單純?nèi)?shì)或單純抗雄激素藥物治療組治療(P=0.000)。因此， MAB是晚期尤其是轉(zhuǎn)移性PCa患者較安全可靠的治療方法，此結(jié)果與既往國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果大致相似［9-10］。本研究結(jié)果顯示，HGB<120 g/L和≥120 g/L兩組患者的3年疾病特異性生存率分別為44.4%、79.1% (P=0.004)，多因素分析結(jié)果顯示，貧血(HGB<120 g/L)的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.477，說明治療前血紅蛋白水平是否正常也是主要的預(yù)后因子之一，此結(jié)論與國(guó)外一些報(bào)道相似［11-12］。本研究患者中漢族和少數(shù)民族(維吾爾、哈薩克)患者不同治療組間分布無顯著差異(P=0.052)的條件下，內(nèi)分泌治療后生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)，可能與以下因素有關(guān)：⑴少數(shù)民族(維吾爾、哈薩克）因宗教信仰等原因，對(duì)生命的重視程度不同，到疾病晚期，大多數(shù)患者放棄進(jìn)一步抗癌治療或最佳支持治療，從而影響總生存時(shí)間；⑵漢族與少數(shù)民族之間生活方式不同，尤其是飲食習(xí)慣方面，維吾爾族和哈薩克族食用富含膽固醇的動(dòng)物脂肪類食物，膽固醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成雄激素，雄激素促進(jìn)PCa進(jìn)展、影響患者生存率。本研究分析認(rèn)為，PCa患者通過改變生活方式、特別是飲食方面減少肉類，可以延緩PCa的進(jìn)展，國(guó)外也有相似的結(jié)論報(bào)道［13］。當(dāng)然PCa的種族差異與不同民族患者的遺傳學(xué)差異以及其基礎(chǔ)生存環(huán)境、行為、衛(wèi)生保健等因素共同作用有關(guān)，消除PCa全球性的差異，就要全面了解上述因素對(duì)PCa的病因和結(jié)局的影響［14］?？傊狙芯拷Y(jié)果表明，接受內(nèi)分泌治療的進(jìn)展期尤其是轉(zhuǎn)移性PCa患者而言，MAB的疾病特異性生存率優(yōu)于單純?nèi)?shì)或抗雄激素治療，影響不同民族PCa患者內(nèi)分泌治療的重要預(yù)后因素包括：民族、治療前EPS評(píng)分、腫瘤TNM分期、Gleason評(píng)分、治療前HGB水平以及MAB治療等。

［1］ SUZUKI H, KAMIYA N, IMAMOTO T, et al.Current topics and perspectives relating to hormone therapy for prostate cancer ［J］.Int J Clin Oncol, 2008, 13(5): 401-410.

［2］ HAAS G P, DELONGCHAMPS N, BRAWLEY O W, et al.The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies ［J］.Can J Urol, 2008, 15(1): 3866-3871.

［3］ 方海偉, 程躍.前列腺癌內(nèi)分泌治療中的熱點(diǎn)探討 ［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志, 2009, 4(1): 128.

［4］ MATZKIN H, PERITO P E, SOLOWAY M S.Prognostic factors in metastatic prostate cancer ［J］.Cancer, 1993,72(12): 3788-3792.

［5］ MIKKOLA A, ARO J, RANNIKKO S, et al.Prognostic grouping of metastatic prostate cancer using conventional pretreatment prognostic factors ［J］.Scand J Urol Nephrol,2009, 43(4): 265-270.

［6］ NAKASHIMA J, KIKUCHI E, MIYAJIMA A, et al.Simple stratification of survival using bone scan and serum C-reactive protein in prostate cancer patients with metastases ［J］.Urol Int, 2008, 80(2): 129-133.

［7］ JOLY F, HENRY-AMAR M.Prognostic factors of localized,locally advanced or metastatic prostate cancer ［J］.Bull Cancer, 2007, 94(7 Suppl): 35-43.

［8］ SWANSON G P, BASLER J W.Prognostic factors for failure after prostatectomy ［J］.J Cancer, 2010, 7(2): 1-19.

［9］ AKAZA H, YAMAGUCHI A, MATSUDA T, et al.Superior anti-tumor efficacy of bicalutamide 80 mg in combination with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist monotherapy as first-line treatment for advanced prostate cancer: interim results of a randomized study in Japanese patients ［J］.Jpn J Clin Oncol, 2004, 34:20-28.

［10］ ARAI Y, AKAZA H, DEGUCHI T, et al.Evaluation of quality of life in patients with previously untreated advanced prostate cancer receiving maximum androgen blockade therapy or LHRHa monotherapy: a multicenter, randomized, doubleblind, comparative study ［J］.J Cancer Res Clin Oncol,2008, 134(12): 1385-1396.

［11］ NIEDER C, HAUKLAND E, PAWINSKI A, et al.Anemia and thrombocytopenia in patients with prostate cancer and bone metastases ［J］.BMC Cancer, 2010, 10: 284.

［12］ ARKENAU H T, OLMOS D, ANG J E, et al.Clinical outcome and prognostic factors for patients treated within the context of a phase I study: the Royal Marsden Hospital experience ［J］.Br J Cancer, 2008, 98(6): 1029-1033.

［13］ ORNISH D, WEIDNER G, FAIR W R, et al.Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer ［J］.J Urol, 2005, 174(3): 1065-1069; discussion: 1069-1070.

［14］ ZEIGLER-JOHNSON C M, SPANGLER E, JALLOH M, et al.Genetic susceptibility to prostate cancer in men of African descent: implications for global disparities in incidence and outcomes ［J］.Can J Urol, 2008, 15(1): 3872-3882.