中藥新藥研發(fā)立題問(wèn)題探析

胡穎軍，張進(jìn)朝

(開(kāi)封市中醫(yī)院，河南開(kāi)封475000)

中藥新藥的研制與開(kāi)發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科理論知識(shí)的交叉與融合，前期研制是以技術(shù)和政策層面的工作為主，產(chǎn)品上市后需要進(jìn)行新產(chǎn)品的應(yīng)用和市場(chǎng)推廣，在新的形勢(shì)下進(jìn)行中藥新藥研制與開(kāi)發(fā)仍然是中藥企業(yè)為增強(qiáng)企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的有效途徑。中藥研究首要的問(wèn)題是立題，在當(dāng)前的政策和技術(shù)層面向下，筆者僅從企業(yè)的角度來(lái)再談中藥新藥研究立題問(wèn)題。

1 立題的重要性

何謂立題，針對(duì)中藥新藥研究而言，是確立研究的對(duì)象和范圍。立題是中藥新藥研究和開(kāi)發(fā)的根基和軸心，整個(gè)新藥研究工作都要立足并圍繞立題展開(kāi);立題目的是否合理、立題依據(jù)是否充分是關(guān)乎中藥新藥開(kāi)發(fā)成敗的關(guān)鍵因素之一［1］?，F(xiàn)行藥品注冊(cè)管理法規(guī)，要求對(duì)新藥研發(fā)立題的目的與依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。撰寫立題目的與依據(jù)不僅僅是完成申報(bào)資料的撰寫要求，保證申報(bào)資料的完整性，更為重要的是要在撰寫過(guò)程中完成一個(gè)極為重要的系統(tǒng)化的立題調(diào)研工作過(guò)程。一個(gè)具體中藥新藥品種的開(kāi)發(fā)立題并非純粹的相關(guān)申報(bào)資料的撰寫，中藥新藥研發(fā)的立題源于深入的調(diào)查研究和綜合的分析思考，其實(shí)質(zhì)是一個(gè)系統(tǒng)、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鬟^(guò)程［1］。因此，針對(duì)選題所作的任何強(qiáng)調(diào)和討論都不為過(guò)，選題問(wèn)題是事關(guān)大局、影響深遠(yuǎn)的問(wèn)題，必然會(huì)受到藥企、研究者、技術(shù)評(píng)審人員和藥政管理當(dāng)局的高度重視。對(duì)于研發(fā)單位而言，選題立項(xiàng)直接影響研究與開(kāi)發(fā)前景、開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)要求的重要因素;對(duì)于藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)而言，立項(xiàng)是否科學(xué)合理是判斷能否進(jìn)入臨床研究以及技術(shù)要求的重要依據(jù)。選題是方向，是貫穿整個(gè)中藥新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程的靈魂。

2 立題需要關(guān)注的問(wèn)題

2.1 市場(chǎng)導(dǎo)向

企業(yè)是市場(chǎng)的主體，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品是企業(yè)增強(qiáng)自我競(jìng)爭(zhēng)力的有效途徑之一。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［2－3］，很多中藥企業(yè)有一百種左右的品種，往往真正賺錢的品種只有幾個(gè)，每年銷售收入過(guò)億的品種更少，多數(shù)品種制造水平、技術(shù)含量都不高，沒(méi)有特色也無(wú)法上規(guī)模。市場(chǎng)需求是新藥開(kāi)發(fā)的唯一動(dòng)力和源泉，企業(yè)通過(guò)調(diào)研需要準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)市場(chǎng)需要什么樣的產(chǎn)品、臨床醫(yī)生迫切需求有什么樣的藥物用于醫(yī)療服務(wù)。中藥新藥開(kāi)發(fā)立題首先考慮的是要解決什么樣的臨床需求，以解決臨床需求為首要目的，更側(cè)重于考慮對(duì)新藥安全性、有效性的臨床要求，應(yīng)避免將工藝可行、質(zhì)量可控作為新藥研發(fā)立題的首要依據(jù)。質(zhì)量可控作為藥品的基本要求，沒(méi)有突出體現(xiàn)藥品的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，所以不能成為中藥新藥研發(fā)立題的首要依據(jù)，如單純的新工藝的運(yùn)用，純粹考慮提純物質(zhì)有利于提高質(zhì)量控制水平等，都不足以支持新藥的研發(fā)立項(xiàng)。充足的立題依據(jù)在于緊密地結(jié)合臨床實(shí)際，發(fā)現(xiàn)并解決臨床過(guò)程中存在的主要問(wèn)題，滿足臨床實(shí)際需求。

新藥研究開(kāi)發(fā)立項(xiàng)時(shí)還應(yīng)考慮該類藥物的適應(yīng)癥總的市場(chǎng)容量、品種的市場(chǎng)份額、與同類產(chǎn)品療效及毒副作用比較，以及品種的類別、劑型等因素。適應(yīng)癥的市場(chǎng)容量是產(chǎn)品營(yíng)銷的基本條件，也是決定市場(chǎng)操作空間的主要因素之一。市場(chǎng)容量不僅決定于發(fā)病率、患者群體大小、流行病學(xué)規(guī)律，而且還與消費(fèi)能力、消費(fèi)觀念密切相關(guān)。市場(chǎng)容量越大，產(chǎn)品做大做強(qiáng)的可能性就越大。同類產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)程度:自研產(chǎn)品與同類產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)對(duì)比是決定產(chǎn)品市場(chǎng)占有份額的關(guān)鍵。常見(jiàn)病、多發(fā)病、重大疾病固然具有較大的市場(chǎng)容量，但同類產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)也較激烈，在選擇該類項(xiàng)目時(shí)，要對(duì)市場(chǎng)上同類產(chǎn)品的分布情況、特色和優(yōu)勢(shì)進(jìn)行細(xì)致的調(diào)查分析，并借助自研項(xiàng)目的特點(diǎn)、目標(biāo)企業(yè)的經(jīng)營(yíng)優(yōu)勢(shì)與營(yíng)銷優(yōu)勢(shì)進(jìn)行科學(xué)的決策和定位。疾病的治療特點(diǎn)和中藥自身的特點(diǎn):疾病的治療特點(diǎn)也決定了藥物的應(yīng)用空間和特性，直接關(guān)系產(chǎn)品的市場(chǎng)空間和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念與辨證論治，因此，中醫(yī)學(xué)在治病時(shí)最重要的特點(diǎn)就是從人的整體出發(fā)，重視調(diào)整臟腑器官的功能及其相互之間的平衡與協(xié)調(diào)。中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運(yùn)用整體觀念和辨證論治診療手段，體現(xiàn)個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)。中藥必須現(xiàn)代化才能適應(yīng)現(xiàn)代人的需求，才能得到更廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可，因此，中藥的研發(fā)也必須考慮傳統(tǒng)與現(xiàn)代的融合，考慮中國(guó)的具體國(guó)情和廣大農(nóng)村患者的真實(shí)需求。

2.2 技術(shù)導(dǎo)向

目前，中藥必須現(xiàn)代化是大家的共識(shí)，也要求用現(xiàn)代科技來(lái)發(fā)展傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)。中藥新藥開(kāi)發(fā)自然需要應(yīng)用現(xiàn)代科技，但一定要考慮其現(xiàn)實(shí)可行性，不可一味盲目求新導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程的難產(chǎn)。臨床療效是技術(shù)層面首先要考慮的要素，其次是機(jī)體安全性，最后就是質(zhì)量穩(wěn)定可控。在新藥立項(xiàng)的調(diào)研過(guò)程階段，盡可能通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研或其他可信度高的數(shù)據(jù)資料來(lái)論證其有效性和機(jī)體安全性。同時(shí)，考慮中醫(yī)中藥自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，優(yōu)先考慮中藥治療有優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)的治療領(lǐng)域(①心腦血管疾病;②抗腫瘤;③肝炎防治;④抗病毒;⑤免疫功能調(diào)節(jié);⑥功能紊亂調(diào)節(jié);⑦急性熱病;⑧延緩衰老;⑨抗風(fēng)濕;⑩補(bǔ)益和養(yǎng)生保健)作為主要開(kāi)發(fā)方向［4］，如針對(duì)抗感染的治療領(lǐng)域而言，主流化學(xué)藥物和抗生素已經(jīng)可以做到廉價(jià)高效，中藥很難做出更好療效。此外，婦科和兒科用藥也是中藥研發(fā)的熱點(diǎn)，這兩個(gè)市場(chǎng)被業(yè)界看好。采用何種生產(chǎn)制造技術(shù)決定了開(kāi)發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要方面，對(duì)項(xiàng)目的制造技術(shù)性論證應(yīng)包括:原輔料的持續(xù)可及性、設(shè)備的要求、工藝技術(shù)可行性、質(zhì)量可控及均一性、制劑穩(wěn)定性等。此外，產(chǎn)品的注冊(cè)類別也是需要考慮的技術(shù)要素，產(chǎn)品注冊(cè)類別的不同直接關(guān)系新藥研發(fā)的重點(diǎn)和關(guān)注點(diǎn)的不同。

2.3 政策導(dǎo)向

立項(xiàng)之前應(yīng)換位思考，考慮國(guó)家監(jiān)管層和相關(guān)政府部門的關(guān)心和顧慮之所在，在研發(fā)的過(guò)程中盡量回答審評(píng)人員關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題，國(guó)家監(jiān)管層面不希望企業(yè)介入的問(wèn)題盡量避開(kāi)，如近年來(lái)的中藥注射劑研發(fā)。需要重點(diǎn)研究的相關(guān)注冊(cè)法規(guī)包括:藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法及最新修訂內(nèi)容、藥品審評(píng)的指導(dǎo)原則和相關(guān)審評(píng)要求等。對(duì)于企業(yè)而言，為了市場(chǎng)銷售的需求還需要重點(diǎn)關(guān)注的是國(guó)家和地方藥品招標(biāo)和定價(jià)的政策和法規(guī)，國(guó)家醫(yī)保目錄、非處方藥目錄等。此外，還需要重點(diǎn)關(guān)注國(guó)家層面的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的變更，如《中國(guó)藥典》的改版、質(zhì)量技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的提高。

新藥開(kāi)題立項(xiàng)前，應(yīng)進(jìn)行國(guó)家行政保護(hù)及保密品種的檢索，以免侵權(quán)，以便將新藥開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)避免或降至最低限度。

2.4 專利導(dǎo)向

專利是對(duì)藥品技術(shù)的產(chǎn)權(quán)認(rèn)定，專利申請(qǐng)無(wú)法阻擋新藥申報(bào)，但獲得專利權(quán)，侵權(quán)成立后可注銷批準(zhǔn)文號(hào)。新藥開(kāi)題立項(xiàng)前，應(yīng)通過(guò)權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行專利的檢索，對(duì)專利文獻(xiàn)技術(shù)信息和法律狀態(tài)信息進(jìn)行分析，以免侵權(quán)，同時(shí)要將現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行融合、申請(qǐng)相關(guān)專利進(jìn)行自我權(quán)益的保護(hù)，專利保護(hù)也是對(duì)市場(chǎng)的保護(hù)，其目的是維持長(zhǎng)期的技術(shù)領(lǐng)先的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，控制他人無(wú)償使用專利技術(shù)進(jìn)行以贏利為目的的活動(dòng)。如果出現(xiàn)專利公告，要全面搜索有關(guān)信息，看是否可以根據(jù)資料申請(qǐng)取消其專利，若不能取消就考慮避繞辦法。如果申請(qǐng)專利，在用詞用語(yǔ)、相關(guān)性方面的保護(hù)、公開(kāi)時(shí)間的選擇等方面要結(jié)合企業(yè)以后生產(chǎn)綜合考慮。在研發(fā)的過(guò)程中也需要密切關(guān)注和跟蹤專利技術(shù)文獻(xiàn)信息和法律狀態(tài)信息，這是非常重要的一環(huán)，現(xiàn)在國(guó)外的專利鋪天蓋地，國(guó)內(nèi)也在跟進(jìn)，稍不留神就會(huì)侵犯專利。

2.5 企業(yè)自身的條件

結(jié)合企業(yè)自身?xiàng)l件來(lái)發(fā)展自己是任何企業(yè)發(fā)展的必由之路。對(duì)于注重新藥研發(fā)的企業(yè)而言，需要重點(diǎn)考慮的自身?xiàng)l件包括:企業(yè)生產(chǎn)范圍、營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)、設(shè)備技術(shù)條件和資本實(shí)力、中藥原料資源的可及性和可持續(xù)發(fā)展的問(wèn)題等。如果研發(fā)的產(chǎn)品不在目前企業(yè)的生產(chǎn)線之列，需要新增設(shè)備和廠房設(shè)施、最重要的是需要通過(guò)GMP認(rèn)證方可投入正式生產(chǎn)，這對(duì)企業(yè)而言需要投入大量的財(cái)力、物力、人力和時(shí)間。如果企業(yè)有完善的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)和平臺(tái)，上類似品種對(duì)企業(yè)而言是最大化利用企業(yè)已有資源，如果上新品種需要涉入一個(gè)全新的領(lǐng)域，產(chǎn)品上市后需要投入大量的時(shí)間和財(cái)力來(lái)培育市場(chǎng)，對(duì)企業(yè)而言不確定因素大大增加，風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)很大。企業(yè)要綜合資源形成自己的特色，國(guó)內(nèi)有很多這樣的企業(yè)，如眼科用藥的主要生產(chǎn)廠家正大福瑞達(dá)、他汀類藥物原料出口為特色的浙江海正藥業(yè)，這些企業(yè)都是采取了在對(duì)自身清晰定位的基礎(chǔ)上選出優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域的戰(zhàn)略，從而形成了自己的產(chǎn)品特色。

原料資源的可及性和可持續(xù)發(fā)展的問(wèn)題，中藥產(chǎn)業(yè)是以自然資源為主要原料的產(chǎn)業(yè)，中藥材資源與中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展存在著制約影響關(guān)系，是矛盾的統(tǒng)一體。如何在保障產(chǎn)能的前提下合理有效利用中藥資源是當(dāng)今所倡導(dǎo)的可持續(xù)發(fā)展的必然要求。

3 如何做好立題

3.1 調(diào)研

對(duì)于控制項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)而言，筆者認(rèn)為做好新藥立項(xiàng)前的調(diào)研是最經(jīng)濟(jì)有效的。通常做調(diào)研是分為兩步走:初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容有項(xiàng)目背景(流行病學(xué)、藥物治療和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀、藥物發(fā)展動(dòng)態(tài)，應(yīng)以流行病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場(chǎng)容量，同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注新藥發(fā)展動(dòng)態(tài)和研究熱點(diǎn));項(xiàng)目專利、行政保護(hù)、監(jiān)測(cè)期等保護(hù)情況;國(guó)內(nèi)外上市、研發(fā)情況;國(guó)內(nèi)同類品種市場(chǎng)大體情況;本公司有無(wú)該制劑生產(chǎn)線。如果初步調(diào)研獲得初步通過(guò)，則可進(jìn)行下一步調(diào)研。第二階段需要深入調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容有項(xiàng)目技術(shù)細(xì)節(jié)調(diào)研、項(xiàng)目專利、行政保護(hù)、新藥監(jiān)測(cè)期的具體保護(hù)情況，如工藝、制劑技術(shù)問(wèn)題，質(zhì)量控制等方面，如果有專利保護(hù)，可否另辟蹊徑。技術(shù)可行性決定了開(kāi)發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要方面?？傊?，調(diào)研越詳盡獲得通過(guò)的機(jī)會(huì)越大，投資風(fēng)險(xiǎn)越小。

所謂立項(xiàng)調(diào)研決不應(yīng)該是一個(gè)點(diǎn)上的工作，而應(yīng)當(dāng)成為一條線，這個(gè)行業(yè)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長(zhǎng)。因此，即使一個(gè)多次論證通過(guò)的“好項(xiàng)目”，但在立項(xiàng)之處乃至后來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，也沒(méi)有人敢說(shuō)該項(xiàng)目百分之百?zèng)]問(wèn)題。所以，必須把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程之中，要對(duì)最初的立項(xiàng)結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不斷考證。

3.2 咨詢

立項(xiàng)階段的咨詢可以概括為技術(shù)和政策兩個(gè)層面。技術(shù)可行性決定了開(kāi)發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要方面，對(duì)項(xiàng)目的技術(shù)性論證應(yīng)包括:原輔料的可持續(xù)利用、工藝技術(shù)可行性、質(zhì)量可控及均一性、制劑穩(wěn)定性、藥效研究有無(wú)規(guī)范的藥理模型、能否通過(guò)安全性評(píng)價(jià)等。因此，技術(shù)層面的咨詢涉及產(chǎn)品生產(chǎn)的原料來(lái)源、生產(chǎn)中的核心和關(guān)鍵技術(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量穩(wěn)定等全過(guò)程。政策層面需要重點(diǎn)咨詢的內(nèi)容涉及技術(shù)專利、行政保護(hù)、注冊(cè)法規(guī)技術(shù)要求等。醫(yī)藥行業(yè)是政策導(dǎo)向性很強(qiáng)的領(lǐng)域，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的咨詢都需要慎重考慮產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

3.3 決策

目前，雖然國(guó)內(nèi)仍然有企業(yè)上項(xiàng)目來(lái)自領(lǐng)導(dǎo)的決策，但相信在經(jīng)歷了市場(chǎng)洗禮的企業(yè)家最終會(huì)讓專業(yè)的人來(lái)做專業(yè)的工作。企業(yè)應(yīng)該有其特定決策機(jī)制和一套完整的決策程序。前述的咨詢和調(diào)研都是為最終決策來(lái)做準(zhǔn)備的，在充分調(diào)研和咨詢的基礎(chǔ)上，通過(guò)集體智慧做出正確選擇，至此新藥調(diào)研完成其使命。同時(shí)決策也為后續(xù)的工作定下基調(diào)。

4 小結(jié)

選題的最終目標(biāo)是降低項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮企業(yè)自身特色和優(yōu)勢(shì)，吸收當(dāng)代科技的最新成果，開(kāi)發(fā)出適應(yīng)現(xiàn)代生活方式、疾病治療特點(diǎn)和保健模式現(xiàn)代特色中藥?！爸挥忻褡宓模攀鞘澜绲摹?，希望中藥新藥的開(kāi)發(fā)在保持中醫(yī)藥特色的路上走的更遠(yuǎn)。

［1］張曉東，張磊.淺議新版藥品注冊(cè)管理辦法背景下中藥新藥研發(fā)立題的基本要求［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(4):62－63.

［2］聶紅.走出中藥新藥開(kāi)發(fā)選題的幾個(gè)誤區(qū)［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2005，16(7):588.

［3］苗鋒.略述中藥新藥研究開(kāi)發(fā)的選題［J］.湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1999，5(7):14.

［4］胥云.試論中藥新藥研究開(kāi)發(fā)選題與市場(chǎng)定位［J］.世界科學(xué)技術(shù):中藥現(xiàn)代化，2000，2(2):37－40.