慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的治療進展

矯毓娟，張偉赫綜述 許賢豪審校

慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP)是目前最常見、可治的慢性多發(fā)性神經(jīng)病之一。按其發(fā)病機制，治療上包括抗炎、免疫抑制以及免疫調(diào)節(jié)。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)已證實皮質(zhì)類固醇激素(corticosteroids,CS)、血漿置換(plasma exchange,PE)以及靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)的療效。盡管這3種方法的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)和治療費用卻大不相同。其他的治療措施還包括免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫吸附以及干細胞移植等。此外，也已確證聯(lián)合其中一種或多種治療方案的療效。因此，如何依據(jù)年齡、病情、并發(fā)癥、藥物相互作用以及治療費用等綜合因素選擇最佳治療方案應(yīng)是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點。本文就CIDP的各種治療方法作一綜述。

1 有效性得到確證的治療

1.1 靜脈注射免疫球蛋白(IVIg) IVIg治療自身免疫性疾病的機制尚未完全明確，其免疫調(diào)節(jié)作用涉及免疫系統(tǒng)的各個水平和炎癥反應(yīng)的各個部分，包括免疫細胞調(diào)節(jié)、自身抗體失效、補體抑制等。

迄今，除一項研究外[1]，RCTs均肯定了其療效。另一項最大規(guī)模CIDP的RCT(ICE研究)進一步證實IVIg長期、間斷應(yīng)用安全、有效[2]。Cochrane分析也證實IVIg對CIDP的療效，可使CIDP患者功能障礙的改善提前2～6周[3]。若IVIg治療CIDP個體有效，則其癥狀在開始治療后1～2周即應(yīng)見到改善[4]。IVIg的最大療效可能持續(xù)數(shù)周至數(shù)月不等。但對于CIDP的長期、維持治療，IVIg的最佳劑量和應(yīng)用頻度等還有待設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗確定。總體上講，IVIg治療的作用肯定，耐受性良好。已報道的IVIg副作用，輕度包括寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛等，嚴重者很少見，包括過敏、血栓-栓塞性事件、腎功能衰竭等。專家建議應(yīng)把IVIg列為CIDP患者的首選治療，且應(yīng)該長期應(yīng)用以維持療效。

IVIg治療CIDP的起始劑量通常是0.4 g/kg·d，5 d為1個療程，可長期、間斷應(yīng)用(每月1次)。目前尚不明確更高劑量的IVIg是否療效更好。

1.2 血漿置換(plasma exchange,PE) 血漿置換治療自身免疫病的機制是通過分離血漿與有形成分，去除具有致病作用的無形成分、代謝產(chǎn)物以及自身抗體達到治療作用。

一項RCT發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血漿置換治療的29例CIDP患者中15例的電生理學(xué)參數(shù)、5例的殘疾評分、4例的無力和腱反射減低有明顯改善[5]。另一項RCT發(fā)現(xiàn)，15例接受血漿置換治療的CIDP患者中12例獲得顯著改善[6]。根據(jù)以上研究，Cochrane分析指出，血漿置換在短期內(nèi)可使約2/3的CIDP患者獲益[7]。其他的小規(guī)模研究或短篇報道也證實了血漿置換的療效。目前報道的血漿置換副作用包括低血壓、水負荷、電解質(zhì)紊亂、感染、出血或血栓形成、心肌梗死等。

免疫吸附(immunoadsorption,IA)療法可認為是血漿置換治療的一種，是經(jīng)過高選擇性的吸附作用清除致病物質(zhì)，保留非致病的血漿成分，不良反應(yīng)輕微。一項RCT發(fā)現(xiàn)，免疫吸附的療效與IVIg類似，并認為免疫吸附治療CIDP的耐受性良好，且療效顯著[8]。

血漿置換治療CIDP的起始量為2周內(nèi)進行3～5次，每次2～2.5 L，達到治療目的后以每1～3周進行1次維持。免疫吸附的起始量為每周3次，根據(jù)患者的情況可重復(fù)應(yīng)用6～12個月。盡管大量研究證實血漿置換和免疫吸附是治療CIDP的首選療法之一，也可用于長期維持治療，但價格昂貴且副作用大。理論上講，免疫吸附在療效和耐受性方面優(yōu)于血漿置換，但仍需要更大樣本量的RCT進一步證實。

1.3 皮質(zhì)類固醇激素(Corticosteroids,CS) 應(yīng)用激素治療CIDP可以追溯到50年前，作用機制包括抑制T細胞增殖，減少炎癥因子、趨化因子以及黏附分子產(chǎn)生，以及誘導(dǎo)抗炎癥細胞因子和T細胞凋亡。

1.3.1 潑尼松 僅有一項RCT證實了潑尼松的有效性[9]，但該研究因樣本量不足和非盲性等特點被Cochrane分析列為證據(jù)不足。另一項非隨機大劑量潑尼松(1.0～1.5 mg/kg·d)口服治療CIDP的研究中，11/14例患者在治療6個月后獲得改善，其中10例在4周后即獲得最大改善[10]。目前較為公認的潑尼松推薦劑量為：誘導(dǎo)量60 mg/d或1～1.5 mg/kg連續(xù)服用5周，維持量主張在半年左右緩慢遞減至停用[11]。

1.3.2 地塞米松 Molenaar等對10例CIDP患者進行了大劑量地塞米松沖擊的初步研究，結(jié)果顯示7例完成治療患者的Rivermead活動指數(shù)(Rivermead motor index,RMI)指數(shù)均得到較好的改善[12]。地塞米松的推薦劑量為40 mg/d，每周4次，共6周。一項雙盲、隨機對照研究(PREDICT研究)比較了大劑量地塞米松沖擊與標(biāo)準(zhǔn)潑尼松治療CIDP的效果和副作用，該研究共入選8個中心40例患者，結(jié)果表明地塞米松組和潑尼松龍組的緩解率并無顯著性差異，但地塞米松組患者的癥狀改善速度是強的松組的2倍[13]。

CS與IVIg、血漿置換一樣均被Cochrane分析列為CIDP的一線治療，但因缺乏RCT的支持，目前為Ib類證據(jù)。盡管如此，在臨床工作中由于價格便宜、使用方便等優(yōu)點，大多數(shù)醫(yī)生仍將CS作為CIDP的初始治療措施。常見副作用包括高血糖、高血壓、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、向心性肥胖、易感染、電解質(zhì)紊亂等。

1.4 IVIg、血漿置換和CS的比較 英國INCAT小組對比了口服潑尼松龍和IVIg治療CIDP的效果，前者初始劑量為60 mg/d，漸減量至10 mg/d，后者為2.0 g/kg·d，結(jié)果顯示接受兩種治療方案的患者均獲得顯著改善[14]。另一項研究比較了IVIg和CS治療純運動型CIDP的療效，結(jié)果表明IVIg的療效更為顯著[15]。遠期療效觀察發(fā)現(xiàn)IVIg和血漿置換的效果相當(dāng)，但后者的副作用更大。

總體上講，IVIg、血漿置換以及CS這3種治療在短期內(nèi)的療效相當(dāng)，長期應(yīng)用所帶來的副作用和治療費用差異迥然，因而在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況加以選擇。如CIDP純運動型或伴有糖尿病、高血壓病的患者應(yīng)首選IVIg，而先天性IgA缺乏的患者則應(yīng)該選擇非IVIg的治療措施。

1.5 IVIg、血漿置換和CS的聯(lián)合應(yīng)用 研究提示，CS可增加血漿置換的短期療效，間斷血漿置換可減少CS的長期用量，兩者合用可有效改善CIDP患者的短期和長期預(yù)后[16]。IVIg和血漿置換聯(lián)合應(yīng)用可迅速緩解難治性CIDP患者的四肢癱瘓[17]。目前的研究支持聯(lián)合用藥可延長療效持續(xù)時間、增強療效、減少副作用以及降低給藥劑量。

2 可能有效的治療

2.1 皮下注射免疫球蛋白(subcutaneous infusion of immunoglobulins,SCIg) 有研究者對兩例CIDP患者IVIg治療后改為SCIg治療進行探索性研究，提示SCIg耐受性良好、操作方便、價格低廉，有望成為CIDP新的治療措施[18]。但由于該研究樣本量小、觀察時間短等缺點，尚缺乏說服力；SCIg的給藥劑量以及療程也有待進一步探討。

2.2 甲基強的松龍靜脈沖擊(intravenous methylprednisolone,IVMP) 一項小樣本研究應(yīng)用IVMP(1000 mg/d，5 d，此后1～8周重復(fù)用藥1次)，結(jié)果全部患者的神經(jīng)功能均得到改善，并且無明顯副作用[19]。Glenn等對57例CIDP患者進行間斷IVMP、IVIg以及口服免疫抑制劑(潑尼松或環(huán)孢素)的對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個月后IVMP組患者的癥狀得到改善，與其他組的療效相當(dāng)[20]。

目前研究中，IVMP的誘導(dǎo)量為500 mg/d，共5 d或1 g/d，共3d，然后以每月1次維持或逐漸減量改為口服藥維持。IVMP治療CIDP的療效和安全性尚需要大規(guī)模RCT的證實，目前認為IVMP治療CIDP僅為Ⅲ類證據(jù)。

2.3 硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza,依木蘭) 硫唑嘌呤為嘌呤類抗代謝藥，可減少CIDP治療的激素用量或替代激素。一項RCT比較了單用潑尼松和聯(lián)合硫唑嘌呤(2 mg/kg)治療CIDP，療程9個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組療效無顯著性差異[21]。但該研究因樣本量小和劑量不夠而倍受爭議。

硫唑嘌呤的給藥劑量通常為1.5～3 mg/kg·d，分2次服用。通常4～26周起效，因此建議在激素減量起始時開始應(yīng)用。長期應(yīng)用容易發(fā)生白細胞減少癥、血小板增多癥、肝毒性、易感染、致癌、胰腺炎等副作用。目前僅作為其他藥物治療無效的二線用藥。

2.4 環(huán)孢素A(Cyclosporine-A,CsA)和他克莫司(tacrolimus,FK-506)CsA與FK-506均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，用于器官移植術(shù)后或自身免疫病的治療。非對照研究發(fā)現(xiàn)5/8例難治性CIDP患者對CsA反應(yīng)良好，2例完全緩解，同時發(fā)現(xiàn)CsA可減少CS的用量和血漿置換的頻次。一項RCT表明CsA可降低進展組難治性CIDP患者的殘疾狀態(tài)評分和復(fù)發(fā)組的復(fù)發(fā)率[22]。其他的小規(guī)模研究和個案報道也證實CsA在難治性CIDP患者中的療效。僅1例報道證實CIDP患者接受FK-506可獲得緩解[23]。

總的來說，CsA可作為一線治療的輔助措施，主要用于一線治療無效的難治性CIDP患者，給藥劑量為2.5～5.0 mg/kg·d，分2次服用。治療過程中可能發(fā)生震顫、腎功能衰竭、高血壓、皮膚和淋巴系統(tǒng)腫瘤等副作用。而目前尚無理由推薦FK-506治療CIDP。

2.5 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)MMF為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑。MMF治療CIDP的推薦劑量為1.0～2.0 g/d，分2次口服。副作用相對較少，包括胃腸道、血液系統(tǒng)及淋巴瘤的發(fā)生。MMF治療CIDP的療效僅得到少數(shù)病例報道的證實，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)MMF可使不到20%的CI-DP患者獲益，但能夠減少CS和IVIg的用量[24]。因此其療效尚存在爭議。

2.6 環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX) 盡管缺乏應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療CIDP的大型RCTs，大劑量靜脈注射環(huán)磷酰胺治療難治性CIDP已得到多項小規(guī)模研究的證實。15例治療失敗的CIDP患者應(yīng)用大劑量靜脈注射環(huán)磷酰胺治療，11例患者完全緩解，1例改善[25]。另有研究證實，環(huán)磷酰胺治療可提高患者長期的生活質(zhì)量。目前推薦的給藥劑量為1 g/m2，靜脈給藥，每月1次，連續(xù)用藥3～6個月。但多數(shù)患者因不能耐受副作用(骨髓抑制、出血性膀胱炎、禿發(fā)、不孕、腫瘤等)而終止治療。

2.7 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 甲氨蝶呤為葉酸還原酶抑制劑，是應(yīng)用較為廣泛且耐受性較好的免疫抑制劑。盡管回顧性分析提示甲氨蝶呤對部分CIDP患者療效滿意[26]。Cochrane分析仍然認為甲氨蝶呤是治療CIDP最有前景的二線藥物。但最近的一項RCT并未獲得預(yù)期結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)口服甲氨蝶呤15 mg/周對CIDP的癥狀并無明顯改善[27]。有學(xué)者認為該研究存在設(shè)計缺陷，并且把口服Cs作為對照組而得出陰性結(jié)果。

甲氨蝶呤的推薦劑量為7.5～15 mg/周，口服給藥，7.5 g/周起始，連用4周后效果不佳可逐漸增加劑量直至獲得臨床效果。常見的副作用包括胃腸道反應(yīng)、肝毒性、白細胞減少癥、肺炎、致畸等。

2.8 干擾素(Interferon,IFN) 干擾素為免疫調(diào)節(jié)劑，包括α、β、γ等多種亞型。臨床應(yīng)用常見的副作用為流感樣癥狀、白細胞減少、甲狀腺功能減退、抑郁、肝毒性等。少數(shù)的病例報道提示干擾素對CIDP可能有效，RCT證實INF-β治療CIDP并未得到滿意的療效。因此干擾素仍為CIDP治療的二線用藥。

2.8.1 INF-α 一項小樣本研究提示皮下注射INF-α2a(3 mIU，3次/周，連續(xù)6周)，9/16名患者明顯改善，5/16名患者輕微改善或無變化[28]。

2.8.2 INF-β 少數(shù)個案報道提示INF-β治療CIDP有效。一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，INF-β1a(30μg/周，共6個月)僅使少部分患者獲得臨床改善[29]。最近發(fā)表的一項大規(guī)模RCT表明，單獨應(yīng)用INF-β1a對IVIg依賴的CIDP患者并無顯著改善，但是對需要大劑量IVIg治療才能維持病情不進展或重癥CIDP患者可能有益[30]。

2.9 利妥昔單抗(Rituximab,美羅華)和阿倫單抗(Alemtuzumab,Campath 1H) 利妥昔單抗和阿倫單抗同屬單克隆抗體類藥物，主要用于淋巴瘤和自身免疫病的治療。一項研究顯示利妥昔單抗使9/13名單純型CIDP患者獲得改善，平均起效時間為2個月，大多需維持治療1年左右[31]。盡管缺乏RCT研究的支持，利妥昔單抗仍被認為有可能是很有前景的治療措施之一，尤其對伴有單克隆γ球蛋白血癥、Evans綜合征、糖尿病或特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的非單純型CIDP患者。而阿倫單抗的療效尚不肯定。兩者常見的副作用包括高熱、寒戰(zhàn)、低血壓、呼吸困難等。

2.10 依那西普(Etanercept) 依那西普是腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑，可通過抑制TNF-α起到控制炎癥的作用。一項在10例CIDP患者中進行的開放性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用依那西普后病情改善，可能改善或穩(wěn)定的比率各占30%[32]。推薦給藥劑量為25 mg，每周2次，皮下注射；常見副作用包括注射局部反應(yīng)、易感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、充血性心力衰竭等。

2.11 干細胞移植(stem cell transplantation,SCT) 盡管自體和異體干細胞移植治療CIDP的療效已得到證實，但有些CIDP患者治療后臨床癥狀進一步惡化[33]；另外有報道接受骨髓干細胞移植后卻發(fā)生CIDP[34]。因此，SCT與CIDP的關(guān)系還有待于更進一步的觀察、研究。

3 小結(jié)

綜上所述，RCTs已證實CS、血漿置換以及IVIg治療CIDP的療效且療效大致相當(dāng)，IVIg(A級推薦)或CS(C級推薦)被推薦用于感覺和運動型CIDP，而對于純運動型CIDP應(yīng)首選IVIg，當(dāng)兩者均無效時考慮應(yīng)用血漿置換(A級推薦)。首次治療失敗或效果不佳時應(yīng)嘗試其他治療，或聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。關(guān)于二線治療，盡管甲氨蝶呤和MMF是目前備受推崇的二線藥物，但MMF的療效證據(jù)尚欠充分；環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、干擾素以及CsA的療效得到了一些研究的證實，但要充分考慮其副作用；利妥昔單抗治療CIDP的地位越來越受到重視，有可能成為很有前景的治療措施。

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