舒血寧注射液治療腦梗死療效的Meta分析

閆婧，王獻偉，周娟，荊京，王春雪，李菁晶

腦梗死是臨床常見病和多發(fā)病，約占各型腦卒中的2/3，其以高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率嚴(yán)重影響著患者及其家庭的生活質(zhì)量。舒血寧注射液的主要成分為銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extract,GBE)，具有降低血黏度、擴張腦血管、改善微循環(huán)等作用，在臨床得到廣泛應(yīng)用。本研究對其在治療腦梗死的臨床療效方面進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 應(yīng)用中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、清華期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫以及手工檢索等方法，收集國內(nèi)1999年1月～2009年12月期間公開發(fā)表的關(guān)于舒血寧注射液(北京雙鶴藥業(yè)生產(chǎn))治療腦梗死臨床研究文獻。

1.2 檢索策略 以“腦梗死”、“雙鶴”、“舒血寧”為關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫，時限為1999年1月～2009年12月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)公開發(fā)表的以舒血寧注射液為主要干預(yù)措施的臨床對照研究文獻，包括采用盲法和非盲法；②診斷明確的腦梗死(參照國家有關(guān)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn))；③納入病例有一般治療或其他有效針對性治療作為對照組，組間均衡性較好，具有可比性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①雖然舒血寧注射液為試驗組主要治療藥物，但是治療組同時并用影響腦梗死療效的其他藥物，對照組未應(yīng)用此藥物；②無對照組的臨床試驗；③雖為隨機對照試驗但采用自身對照。

1.5 納入文獻質(zhì)量評估 由兩位作者對所得文獻交互獨立進行文獻質(zhì)量的評估，包括試驗方法設(shè)計、樣本量、盲法的采用、組間可比性及療效評價等；并按照Cochrane Collaboration提供的標(biāo)準(zhǔn)劃分隨機對照試驗或臨床對照試驗，凡是文獻中提到“隨機分配受試者”，則為隨機臨床對照試驗，否則為臨床對照試驗；在質(zhì)量評價時若遇分歧，通過討論或者咨詢第三方意見解決。

1.6 療效評價 評價文獻采用的療效判斷方法和療效評價指標(biāo)，即舒血寧對腦梗死的療效。按療效指標(biāo)變量特性分為兩類：二分類變量和數(shù)值變量。二分類變量，文獻報道中分為幾個級別如顯效、有效、無效3級，甚至更多級別(如治愈、顯著進步、進步、無變化4級別)，但都歸結(jié)為“有效/無效”2個級別，因此稱為“二分類變量”；數(shù)值指標(biāo)，即文獻一般報道舒血寧組與對照組的療效觀察指標(biāo)前后的變化值，具體的描述為用治療前的均數(shù)減去治療后的均數(shù)得到一個差值來體現(xiàn)舒血寧的療效。

1.7 發(fā)表性偏移的分析 確定臨床療效指標(biāo)是否可信，除了依據(jù)綜合效應(yīng)估計值及其95%可信區(qū)間之外，還必須參照漏斗圖；漏斗圖是以Meta分析結(jié)果中的試驗組與對照組總有效率的比值比(Odds ratio,OR)為橫坐標(biāo)，以試驗的樣本數(shù)N為縱坐標(biāo)繪出的圖形；漏斗圖可直觀表示文獻發(fā)表性偏倚情況：如果漏斗圖呈倒置漏斗形，提示不存在發(fā)表性偏倚，分析結(jié)論較為可信，反之需要慎重對待。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man(Review Manager)軟件。所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗都采用雙側(cè)檢驗，顯著性水平α=0.05。試驗設(shè)計、目標(biāo)變量和目標(biāo)疾病3個方面都一致的文獻，歸為一類進行分析，并根據(jù)χ2檢驗和I2統(tǒng)計量判斷文獻的一致性，χ2檢驗P值小，或者I2統(tǒng)計量超過40%都判斷為一致性不好，采用隨機效應(yīng)模型分析，否則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況 根據(jù)檢索策略及文獻的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共檢索到29篇文獻，排除試驗設(shè)計、目標(biāo)變量和目標(biāo)疾病不一致的文獻，僅有14篇文獻被納入進行系統(tǒng)評價。關(guān)于臨床療效評價，根據(jù)試驗設(shè)計不同，分為3類：①舒血寧與空白對照比較，有4篇文獻[1-4]，其中3篇是空白對照，1篇是與常規(guī)療法對照；②舒血寧與丹參比較，有4篇文獻[5-8]，其中1篇對照是丹參+低分子右旋糖酐，3篇是與丹參對照；③其他設(shè)計，有4篇文獻[9-12]。其他觀察指標(biāo)變量的文獻如下：全血黏度2篇[1,5]；全血低切黏度3篇[9-10,13]，其中1篇是自身前后對照；全血高切黏度3篇[9-10,13]，其中1篇是自身前后對照；纖維蛋白原5篇[3,5,9,12-13]；血漿黏度6篇[1,5,9-11,13]；紅細胞聚集指數(shù)3篇[5,10-11]；紅細胞壓積2篇[5,10]；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)4篇[4,6,10,14]。

2.2 試驗結(jié)果分析 舒血寧對腦梗死的療效觀察指標(biāo)包括臨床療效、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積，以及NIHSS等。臨床療效歸結(jié)為“有效/無效”二分類變量，其余指標(biāo)為數(shù)值變量。

2.2.1 臨床療效 臨床療效評價設(shè)計有3類：①臨床設(shè)計基本上遵循“舒血寧+X對X”的模式，有4篇文獻，樣本量269例，OR=0.31(95%CI:0.15～0.62)，舒血寧療效優(yōu)于對照，漏斗圖顯示文獻的一致性較好；②臨床設(shè)計基本上為“舒血寧+X對丹參+X”，X可為空，樣本量465例，OR=0.38(95%CI:0.23～0.61)，舒血寧療效優(yōu)于對照，文獻的一致性很好；③對照組采用了其他療法，每種療法只有1篇文獻，樣本量282例，OR=0.26(95%CI:0.13～0.52)，舒血寧療效優(yōu)于對照，漏斗圖顯示文獻的一致性較好。

將這3類設(shè)計合并，總樣本量1016例，OR=0.33(95%CI:0.23～0.46)，P＜0.001，舒血寧療效優(yōu)于對照，并且文獻的一致性很好。見圖1、圖2。

2.2.2 實驗室指標(biāo) 實驗室的數(shù)值指標(biāo)如全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積未見統(tǒng)計學(xué)意義。由于文獻的一致性不好，結(jié)論僅供參考。見表1。

表1 舒血寧注射液對腦梗死的實驗室指標(biāo)變化

3 討論

循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)，循證醫(yī)學(xué)研究是目前評價藥物療效最科學(xué)、客觀的方法。它提倡在搜集所有有關(guān)臨床試驗的基礎(chǔ)上，綜合各高質(zhì)量臨床試驗數(shù)據(jù)，進行綜合的系統(tǒng)分析。Meta分析是指用統(tǒng)計學(xué)方法對收集的多個研究資料進行分析和概括，由于樣本量增加，使得研究項目具有較好的代表性，增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。

舒血寧注射液為銀杏葉提取物配制成的無菌水溶液，其有效成分主要是黃酮甙類和內(nèi)酯，具有抗血小板聚集、降低血液黏度、改善微循環(huán)及側(cè)支循環(huán)、清除自由基的作用[15-16]，有多家廠家生產(chǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床。但因相關(guān)研究存在一定的問題，從循證醫(yī)學(xué)角度分析尚感證據(jù)不足，因此本研究采用Meta分析法對舒血寧注射液治療腦梗死的多篇文獻進行分析和概括，以提供量化的療效評價。

本文僅限于對北京雙鶴藥業(yè)生產(chǎn)的舒血寧注射液對腦梗死的臨床評價效果，分析顯示，舒血寧注射液治療腦梗死的臨床療效評價結(jié)果較好，文獻的一致性較好。但由于本研究涉及的樣本量對于Meta分析來說尚需進一步擴大。我們將繼續(xù)跟蹤收集相關(guān)研究結(jié)果，包括未發(fā)表的研究，以期得出更可信的結(jié)論。

本研究涉及的實驗室指標(biāo)如全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)等，統(tǒng)計學(xué)上未見顯著性差異，文獻一致性不好，目前還不能得出肯定的結(jié)論。尚需進一步積累資料，以期更詳細深入地進行分析。

綜上所述，對既往發(fā)表的舒血寧注射液治療腦梗死的文獻進行系統(tǒng)評價后，證實雙鶴藥業(yè)生產(chǎn)的舒血寧注射液治療腦梗死有臨床療效，但仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機、對照的臨床試驗進一步提供證據(jù)。

致謝：感謝中國疾病控制中心信息中心薛禾生同志協(xié)助進行統(tǒng)計計算。

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