他汀類藥物與慢性動(dòng)脈炎性反應(yīng)

李 騫 關(guān)瑞錦

（1 泉州市第一醫(yī)院干部病房，福建 泉州 362000；2 福建省省立醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350000）

他汀類藥物是近20年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類新型調(diào)脂藥，已成為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。近年來(lái)多項(xiàng)研究結(jié)果表明，他汀類藥物在影響血管內(nèi)皮動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中，不僅具有明確的降脂作用，而且具有獨(dú)立的抗炎作用。來(lái)自多中心、隨機(jī)、雙盲等臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了他汀類藥物是高血壓、冠心病及腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防及治療藥物。

1 動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）

指動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)、血液成分的沉積，平滑肌細(xì)胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不同程度病變的一類慢性進(jìn)行性病理過(guò)程。AS發(fā)病機(jī)制目前存在以下幾種學(xué)說(shuō)：①脂源性學(xué)說(shuō)：高脂血癥可導(dǎo)致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白得以進(jìn)入內(nèi)膜，引起巨噬細(xì)胞的清除反應(yīng)和血管壁平滑肌細(xì)胞增生，并形成斑塊。②內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)：內(nèi)皮細(xì)胞受損后分泌增生因子，受損內(nèi)皮促進(jìn)血小板聚集，并可產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子，并導(dǎo)致纖維斑塊形成。③受體缺失學(xué)說(shuō)：機(jī)體的細(xì)胞含有特殊的LDL受體，通過(guò)非受體途徑和化學(xué)修飾的LDL受體，使巨噬細(xì)胞攝入大量膽固醇酯而形成泡沫細(xì)胞。④細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)：動(dòng)脈壁細(xì)胞和參與AS形成的某些血液細(xì)胞在一定條件下均可合成分泌多種細(xì)胞因子，細(xì)胞因子間通過(guò)相互誘導(dǎo)、相互協(xié)同或拮抗作用參與AS的形成。⑤病毒學(xué)說(shuō)：病毒感染可能通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和（或）改變宿主細(xì)胞脂質(zhì)代謝過(guò)程觸發(fā)AS的產(chǎn)生以及加速其形成，并通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，活性介質(zhì)的釋放引起血管平滑肌細(xì)胞的增生，從而形成AS的典型病變。⑥癌基因?qū)W說(shuō)：AS的發(fā)生發(fā)展中有癌基因的參與，如在AS斑塊中有sis、fos等癌基因的異常表達(dá)。

1.2 炎性反應(yīng)致AS

炎性反應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)各種損傷因子的刺激所發(fā)生的一種以防御反應(yīng)為主的基本病理過(guò)程。1999年Ross提出了“AS是一種炎癥性疾病”。AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，從脂質(zhì)條紋到纖維斑塊和粥樣斑塊，乃至不穩(wěn)定斑塊的生成、破裂和血栓形成，始終都有各種炎癥細(xì)胞和大量炎性介質(zhì)參與。因此，炎性反應(yīng)與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所不同的是AS的病灶中只有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，而無(wú)中性粒細(xì)胞。

AS斑塊具有許多炎性反應(yīng)激活的特征，包括單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁并被激活，內(nèi)皮細(xì)胞激活，細(xì)胞因子和趨化因子等促炎介質(zhì)上調(diào)。其中單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁已被視為AS發(fā)生的關(guān)鍵步驟。在AS過(guò)程中，單核細(xì)胞吸附于內(nèi)皮細(xì)胞，并向內(nèi)皮下層入侵、分化，引起內(nèi)皮細(xì)胞自身調(diào)節(jié)作用減弱或消失。在AS早期，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞首先吸附在內(nèi)皮細(xì)胞上，分泌多種黏附蛋白，如血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1），淋巴細(xì)胞作用相關(guān)抗原-1（LFAA-1）等，白細(xì)胞吸附和入侵血管壁時(shí)，會(huì)釋放多種生物活性因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1、IL-6等。同時(shí)，炎性因子可促進(jìn)氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）的攝取以及富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞生成。巨噬細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞內(nèi)吞氧化LDL，從而成為泡沫細(xì)胞，這是早期脂紋病變的標(biāo)志。出現(xiàn)脂紋病變后，平滑肌細(xì)胞遷移進(jìn)入內(nèi)膜并增殖，從而形成纖維帽。吞噬了脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞在壞死和凋亡過(guò)程中釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），從而造成內(nèi)皮的裂隙，另一方面T細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)膜的侵襲、分泌多種細(xì)胞因子，擴(kuò)大炎性反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，最終導(dǎo)致粥樣斑塊的破裂和/或血栓的形成[1]。

2 他汀類藥物的抗炎作用機(jī)制

2.1 他汀類藥物的作用途徑

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞） LDL受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低，還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少脂蛋白的合成和分泌。

他汀類藥物還具有不依賴其降脂特性而參與AS形成的重要環(huán)節(jié)，目前其作用原理還不完全清楚，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為這類藥物在抑制HMGCoA還原酶同時(shí)，進(jìn)一步抑制了其下游甲羥戊酸通路，減少了甲羥戊酸代謝途徑中間產(chǎn)物的合成。這些中間產(chǎn)物包括異戊烯焦磷酸、多萜醇、異戊烯腺嘌呤等類異戊二烯分子。類異戊二烯分子是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中眾多蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾的重要固定物，這些蛋白包括小GTP結(jié)合蛋白，如Rho、Ras等，而Rho參與對(duì)細(xì)胞骨架壓力纖維與黏附分子作用的調(diào)節(jié)。他汀類藥物通過(guò)降低Rho蛋白的異戊二烯化，使Rho蛋白不能附著于細(xì)胞膜，降低Rho蛋白的生物活性，使釋放進(jìn)入細(xì)胞核的核轉(zhuǎn)錄因子κB （NF-κB）減少，從而降低黏附分子、炎性因子的水平，尤其是C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平。REVERSAL研究表明AS脂蛋白水平的降低與CRP水平的降低并無(wú)顯著聯(lián)系，這意味著他汀介導(dǎo)的CRP降低與他汀引發(fā)的LDL降低無(wú)關(guān)。

2.2 他汀類藥物抗炎機(jī)制

2.2.1 降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)

許多炎性因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，如CRP、血清淀粉樣蛋白（SAA）、細(xì)胞間黏附因子1（ICAM-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等，他汀類藥物可通抑制白細(xì)胞及黏附因子的表達(dá)，從而達(dá)到抗炎的目的。

目前研究證實(shí)CRP，尤其是高敏CRP（hsCRP）的水平與心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)具有明顯的相關(guān)性。CRP與ox-LDL和巨噬細(xì)胞共同存在于動(dòng)脈粥樣斑塊中，促進(jìn)AS的形成并直接誘導(dǎo)AS的發(fā)展。他汀類藥物可以下調(diào)CRP，并通過(guò)抑制CRP刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生，從而下調(diào)TNF-α。Musial等研究顯示，在接受辛伐他汀治療3個(gè)月后CRP、TNF明顯下降，IL-6在高脂血癥組也有所下降[2]。

SAA作為一種急性期蛋白參與了AS起始和發(fā)展。在人類AS損傷的部位和主要類型的細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCS）以及單核-巨噬細(xì)胞中均可檢測(cè)到SAA的表達(dá)。Benjamin等研究顯示，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似。他汀類藥物的抗炎作用使CRP、SAA、IL-6等炎癥因子的下降與LDL的降低呈正相關(guān)[3]。

2.2.2 增加內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)

內(nèi)皮功能失衡是早期AS的標(biāo)志之一，在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮（NO）及相對(duì)少量的縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素1（ET-1）及血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ），這一過(guò)程始終處于動(dòng)態(tài)平衡。NO是在血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS催化作用下合成的血管活性物質(zhì)，由eNOS介導(dǎo)的NO在調(diào)解內(nèi)皮的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能中起重要作用。在AS的早期，炎性刺激因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，使得內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。他汀類藥物能夠上調(diào)eNOS、減少超氧化物的形成，促進(jìn)NO的合成，此機(jī)制主要是通過(guò)抑制甲羥戊酸的形成而增加eNOS mRNA的表達(dá)和/或增加eNOS的活性，阻止低氧導(dǎo)致的eNOS下調(diào)，刺激內(nèi)皮NO的合成[4]。他汀類藥物亦能通過(guò)抑制類異戊二烯如焦磷酸香葉酯的合成，增加eNOS mRNA表達(dá)。而NO在炎癥條件下，可發(fā)揮調(diào)節(jié)修正分子的作用，抑制血小板的聚集，細(xì)胞增殖、血管痙攣以及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡來(lái)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，并可減緩細(xì)胞因子刺激下細(xì)胞增殖速率。

2.2.3 抑制巨噬細(xì)胞的活性

巨噬細(xì)胞可通過(guò)吞噬作用或分泌蛋白水解酶來(lái)降低斑塊內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)水平，使斑塊失去穩(wěn)定性。他汀類藥物可通過(guò)旁路途徑增加PPARγ表達(dá)，抑制單核細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇的聚集，減少游離膽固醇的利用，使膽固醇向巨噬細(xì)胞外的輸出增多，泡沫細(xì)胞生成減少。ASTEROD研究證實(shí)他汀類藥物能使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制可能與其可抑制巨噬細(xì)胞活性，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)斑塊的目的。

2.2.4 具有免疫調(diào)節(jié)的抗炎活性

他汀類藥物可減少某些免疫炎癥分子的表達(dá)和分泌，如TNF-α、干擾素γ（IFN-γ）等。Mach等發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原-1結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞與ICAM-1的相互作用，抑制IFN-γ對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面MHCⅡ表達(dá)的上調(diào)作用，并抑制巨噬細(xì)胞表面共刺激信號(hào)的上調(diào)。CD40與其配體CD40L（CD154）相互作用是B細(xì)胞活化中第二信號(hào)的主要來(lái)源，而且對(duì)于T細(xì)胞應(yīng)答和抗原呈遞細(xì)胞功能的發(fā)揮也十分重要。Mulhaupt等研究顯示他汀類藥物能減少血管細(xì)胞表達(dá)CD40，激活血管細(xì)胞合成和分泌IL-6、MCP-1，說(shuō)明他汀類藥物不僅減少CD40的表達(dá)，對(duì)CD40/CD40L信號(hào)通路也有抑制作用。

3 他汀類藥物抗炎效應(yīng)的其他重要臨床研究

PROVE-IT -TIMI 22的研究報(bào)告對(duì)他汀類藥物治療引起的CRP、LDL-C水平降低對(duì)臨床終點(diǎn)事件的影響進(jìn)行分層分析。結(jié)果表明，LDL＜70mg/dL且CRP＜1mg/L的患者復(fù)發(fā)心肌梗死和因冠心病死亡的危險(xiǎn)最低，而LDL≥70mg/dL且CRP≥2mg/L的患者上述危險(xiǎn)最高。JUPITER研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀治療組患者的LDL-C和hs-CRP水平平均分別降低50%和37%，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少44%。JUPITER研究體現(xiàn)了他汀類藥物的臨床獲益可能與除降脂以外的抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。ASCOT-LLA研究表明通過(guò)阿托伐他汀治療降低hs-CRP，能夠預(yù)測(cè)心血管事件。

總之，他汀類藥物已成為當(dāng)前動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病及亞臨床病變預(yù)防和治療的主要藥物，其抗AS作用的獲益除了降脂作用以外，獨(dú)立的抗炎作用、改善內(nèi)皮功能等多效性也在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

[1]Libby P,Ridker PM,Maseri A.Inflammation and atheroselerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143.

[2]Musal J,Undas A,Gajewaki P,et al.Anti-inflammatory Effects of Simvastatin in Subiects with Hypercholesterolemia[J].Int J Cardiol,2001,77(2/3):247-253.

[3]Hu Y,Tong G,Xu W,et al.Adipokines in type 2 diabetic patients with carotid atherosclerosis [J].Diab Vasc Dis Res,2009,6(4):262-268.

[4]Feron O,Dessy C,Desager JP,et al.Hydroxy-methylgutary-coenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance[J].Circulation,2001,103(1):113-118.