美國獸藥殘留國內(nèi)抽樣計劃中風(fēng)險管理模型應(yīng)用研究

溫 芳，徐士新，楊永嘉，王在時

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081）

美國在獸藥管理中廣泛應(yīng)用風(fēng)險管理模型來控制風(fēng)險，制定的國家殘留項目年度抽樣計劃（National Residue Program，NRP）藍(lán)皮書中的獸藥殘留抽樣國內(nèi)年度計劃從1999年起應(yīng)用風(fēng)險評估原則來篩選抽樣獸藥品種，美國農(nóng)業(yè)部食品安全檢驗局（food safety and inspection service，F(xiàn)SIS）使用定性風(fēng)險評估技術(shù)和原理來對一種或一類獸藥與公眾健康利益關(guān)系密切程度進(jìn)行分級，作為年度抽樣的依據(jù)。而我國相關(guān)工作由于起步較晚，在獸藥殘留監(jiān)管中還很少應(yīng)用風(fēng)險評估方法來評價獸藥與公眾健康利益之間的關(guān)系，通過這一研究期望能對我國相關(guān)研究和管理工作提供一些參考意見和建議。

1 概述

FSIS在獸藥殘留抽樣國內(nèi)年度計劃中設(shè)計應(yīng)用的主要風(fēng)險評估技術(shù)和原理是應(yīng)用四分制來對監(jiān)管中所關(guān)注的7個項目進(jìn)行打分并通過統(tǒng)計回歸分析模型對獸藥進(jìn)行打分和分級以確定年度抽樣計劃。美國國家殘留計劃藍(lán)皮書中，F(xiàn)SIS使用定性風(fēng)險評估技術(shù)和原理對由監(jiān)察顧問組（Surveillance Advisory Team，SAT）專家提出的候選獸藥進(jìn)行等級劃分，劃分的依據(jù)是與公眾健康利益關(guān)系的密切程度，最后結(jié)合動物產(chǎn)品的消費(fèi)量，確定年度抽樣的獸藥和動物產(chǎn)品的抽樣數(shù)量，并確定最終年度抽樣計劃。

2 選定獸藥打分標(biāo)準(zhǔn)

2.1 對候選獸藥SAT使用一個簡單的四分制原則即：4=高度關(guān)聯(lián)；3=中度關(guān)聯(lián)；2=低度關(guān)聯(lián)；1=無關(guān)聯(lián)。

2.2 對每種或每類獸藥依據(jù)下面7種分類項目進(jìn)行打分：FSIS歷史違規(guī)檢測信息；監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)；缺乏FSIS歷史違規(guī)檢測信息；休藥期；對新的和現(xiàn)有人類疾病的影響；治療動物數(shù)量；急性和慢性毒性。七個項目打分標(biāo)準(zhǔn)祥述如下。

2.2.1 FSIS歷史違規(guī)檢測信息

統(tǒng)計數(shù)據(jù)為從上一年度起始向前追溯10年的檢測數(shù)據(jù)，使用的違規(guī)數(shù)據(jù)來自于FSIS隨機(jī)抽取的動物食品樣品，違規(guī)率分?jǐn)?shù)通過兩個不同的方法進(jìn)行計算，詳情如下。

方法A：最大違規(guī)比率。確定最大違規(guī)比率動物產(chǎn)品（違規(guī)數(shù)量除以抽樣分析的所有樣品數(shù)）。4=＞0.70%；3=0.31%~0.70%；2=0.15%~0.30%；1=＜0.15%；NT=FSIS未檢測；NA=FSIS檢測，但違規(guī)信息不適用。

方法B：違規(guī)比率通過動物產(chǎn)品量進(jìn)行加權(quán)計算。對于每個分析樣品來說，平均違規(guī)率乘以動物產(chǎn)品的消費(fèi)量（加權(quán)這類每個分析樣品美國年度產(chǎn)量除以FSIS負(fù)有監(jiān)管責(zé)任的所有類產(chǎn)品的總產(chǎn)量）。將這種獸藥在所有類產(chǎn)品得出的數(shù)值相加，得分進(jìn)行評價。4=＞0.15%；3=0.076%~0.15%；2=0.01%~0.075%；1=＜0.01%；NT=FSIS未檢測；NA=FSIS檢測，但違規(guī)信息不適用。

每個或每類獸藥最終分?jǐn)?shù)確定是取方法A和方法B中分值較大者?？梢钥闯龇椒ˋ確定監(jiān)管關(guān)注藥物是因為它們表現(xiàn)出高違規(guī)比率，該數(shù)值的得出不依賴于發(fā)生違規(guī)情況產(chǎn)品的消費(fèi)量；方法B確證那些沒有高違規(guī)率的獸藥，關(guān)注它們是因為它們在美國動物食品供應(yīng)中具有較高的百分比和具有中等程度的違規(guī)比率。通過聯(lián)合應(yīng)用方法A和B，并且設(shè)定一個基于兩種方法中最高分作為最終確定的分?jǐn)?shù)，上面兩種關(guān)注點(diǎn)均可以被考慮進(jìn)去。

2.2.2 監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)

這部分是由對違規(guī)率發(fā)生可能性做出的專業(yè)判斷構(gòu)成，這一判斷是基于獸藥可能濫用的監(jiān)管資料為基礎(chǔ)做出的。由于獸藥殘留違規(guī)對于公眾健康的重要意義，一種或類獸藥僅能符合下面一項要求來完成其數(shù)字劃級：

4=大量來源可靠完好文獻(xiàn)信息資料收集顯示這個獸藥可能存在廣泛的濫用，并且（或）這個化合物沒有在美國被批準(zhǔn)用于食品動物；

3=通過廣泛文獻(xiàn)信息資料收集顯示這個化合物僅會偶然出現(xiàn)濫用，這個化合物的劑型、包裝等有潛在誤用的可能；

2=很少文獻(xiàn)信息資料顯示這個化合物有濫用；

1=文獻(xiàn)信息資料顯示這個化合物從來沒有濫用。

2.2.3 休藥期

生產(chǎn)者使用批準(zhǔn)的獸藥被要求服從“使用條件”，對于每個被批準(zhǔn)用于食品動物的獸藥，休藥期時間越長，可能越易發(fā)生違規(guī)現(xiàn)象，對于被批準(zhǔn)的獸藥，應(yīng)用下面的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級和打分：

分?jǐn)?shù)=4，當(dāng)休藥時間高于14天時；分?jǐn)?shù)=3，當(dāng)休藥時間高于8到14天之間時；分?jǐn)?shù)=2，當(dāng)休藥時間在1到7天之間時；分?jǐn)?shù)=1，當(dāng)休藥時間為0天時。

這個項目對于未批準(zhǔn)的藥物（注：美國允許獸藥標(biāo)簽外用藥）分?jǐn)?shù)確定是基于對它們半衰期的評估。2.2.4 對新的和現(xiàn)有疾病的影響

一個獸藥的使用或濫用可能導(dǎo)致新的或現(xiàn)有人類疾病病原體抗菌藥耐藥模式的改變，依據(jù)下面情況確定對新的或現(xiàn)有人類疾病影響的分?jǐn)?shù)：

4=來源廣泛可靠科學(xué)信息資料收集表明這個化合物的廣泛使用可能顯著地改變?nèi)祟惣膊〔≡w的耐藥性；

3=可獲得的有限科學(xué)信息表明存在或記錄到公眾健康的風(fēng)險，但僅限于化合物對微生物群落有潛在的影響；

2=尚沒有科學(xué)信息表明存在或記錄到公眾健康的風(fēng)險；

1=現(xiàn)有的科學(xué)信息表明沒有公眾健康風(fēng)險。

2.2.5 治療動物數(shù)量

這些數(shù)據(jù)的獲得是基于藥物銷售的經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)和對國家具有代表性的肥育場飼養(yǎng)的奶牛、禽和豬等動物治療數(shù)量的調(diào)查，打分情況如下：

4=含有這種藥物的產(chǎn)品銷量處于用確定種類和活性成分制劑對動物進(jìn)行治療的產(chǎn)品的前三分之一的位置；

3=含有這種藥物的產(chǎn)品銷量處于用確定種類和活性成分制劑對動物進(jìn)行治療的產(chǎn)品的中間三分之一的位置；

2=含有這種藥物的產(chǎn)品銷量處于用確定種類和活性成分制劑對動物進(jìn)行治療的產(chǎn)品的后三分之一的位置（但比給予1分的產(chǎn)品有更多的使用）；

1=含有這種藥物的產(chǎn)品被評估僅有特別有限的使用。

當(dāng)缺乏某種藥物的數(shù)據(jù)時，可依據(jù)已知使用水平的相關(guān)藥物進(jìn)行評估，這種方式評估的分?jǐn)?shù)需用圓括號標(biāo)記。

2.2.6 急性和慢性毒性

這是一個化合物毒性和化合物毒性終點(diǎn)相關(guān)嚴(yán)重程度的結(jié)合物。

4=化合物是致癌物，或具有潛在的致命性，或有顯著急性反應(yīng)如對過敏原的過敏反應(yīng)；

3=在實驗動物的試驗中，機(jī)體無作用劑量（NOELS）出現(xiàn)在中等至低劑量水平其抗微生物作用具有高度改變腸道菌群的潛在能力；

2=在實驗動物的試驗中，機(jī)體無作用劑量出現(xiàn)在高口服劑量水平，其抗微生物作用具有中度改變腸道菌群的潛在能力；

1=化合物通常在實驗動物的試驗中未見有毒性作用，甚至在高于0天休藥時可食動物組織中存在的藥物劑量也未見有毒性。

2.2.7 缺乏FSIS歷史違規(guī)檢測信息

從2006年NRP開始，項目“缺乏違規(guī)歷史檢測信息”被從公眾健康關(guān)系表述中去掉，因為SAT和其他殘留專家觀察到這一項目打分缺乏靈活性，并且對與殘留相關(guān)的公眾健康利益沒有產(chǎn)生顯著變化。

3 對選定獸藥進(jìn)行分級

3.1 背景

FSIS使用定性風(fēng)險評估技術(shù)和原理來獲得一種或一類候選化合物的風(fēng)險等級劃分，分級依據(jù)是化合物與公眾健康利益關(guān)系的緊密程度。

FSIS利用所有每種或每類化合物在肉、禽和雞蛋產(chǎn)品中分配水平的歷史資料，結(jié)合產(chǎn)品消費(fèi)數(shù)據(jù)來進(jìn)行暴露評估，再合并毒理學(xué)信息來評估每種或每類化合物的風(fēng)險，見公式1：

風(fēng)險=暴露×毒性

或，消費(fèi)量×殘留水平×毒性

或，消費(fèi)量×單位消費(fèi)量的風(fēng)險

FSIS目前并不將超過耐受或作用水平的不同量值或百分?jǐn)?shù)與風(fēng)險程度相關(guān)聯(lián)，而是將超過耐受或作用水平的使用頻率作為一個產(chǎn)品單位消費(fèi)量的風(fēng)險指標(biāo)，從上面公式也可看出違規(guī)率分?jǐn)?shù)代表一個單位消費(fèi)風(fēng)險的大概評估。對于FSIS關(guān)注的還沒有被包括在NRP中的一種或一類化合物，由于缺乏違規(guī)率數(shù)據(jù)，因此，需對這些未檢測的一種或一類化合物進(jìn)行違規(guī)率的總體性評估。

3.2 違規(guī)率評估

因為預(yù)期“監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)”“休藥期”“治療動物數(shù)量”肯定和違規(guī)比率相關(guān)聯(lián)，因此，這三項被選作打分項目來評估違規(guī)率，并且這些項目可看作是沒有可靠歷史檢測信息的一種或一類化合物的違規(guī)預(yù)測器。項目“監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)”被設(shè)計來利用可能濫用的監(jiān)管信息資料來預(yù)測違規(guī)發(fā)生的可能性；預(yù)期項目“休藥期”與FSIS歷史違規(guī)檢測信息相關(guān)聯(lián)是因為長的休藥期不太可能被合適地遵守，胴體可能包含有違規(guī)水平的殘留；預(yù)期項目“治療動物數(shù)量”與FSIS歷史違規(guī)檢測信息相關(guān)聯(lián)是因為大量化合物的使用增加了違規(guī)的可能性。

選擇可獲得違規(guī)數(shù)據(jù)的化合物，利用這些化合物得到的分?jǐn)?shù)來評估上述評判項目之間的相關(guān)性。FSIS致力于利用線性回歸模型對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行賦值。當(dāng)唯一的顯著自變量是“治療動物數(shù)量”“休藥期”所得分?jǐn)?shù)的乘積時，這個模型的因變量是“歷史違規(guī)檢測數(shù)據(jù)”。

2010年NRP抽樣計劃中利用當(dāng)前已有可靠數(shù)據(jù)的10個或類化合物“歷史違規(guī)檢測信息”得分，對計劃中列入候選的其他19種或類沒有可靠檢測數(shù)據(jù)的化合物進(jìn)行預(yù)測。10個或類化合物“歷史違規(guī)檢測信息”得分作為自變量，利用最小二乘回歸模型預(yù)測沒有可靠數(shù)據(jù)的19種或類化合物的“FSIS歷史違規(guī)檢測信息”得分，導(dǎo)出見公式2：

Vp=1.44+0.15（W×N）

其中：Vp=“歷史違規(guī)檢測信息”預(yù)測分?jǐn)?shù)；W=“休藥期”分?jǐn)?shù)；N=“治療動物數(shù)量”分?jǐn)?shù)；W×N=W和N的乘積。

這個模型是使用幾個可能自變量逐步回歸得出的結(jié)果。公式中沒有“監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)”是因為在回歸模型中不是顯著因子。統(tǒng)計學(xué)上，回歸分析計算因變量對特定自變量的關(guān)系，公式2代表一個p值為0.09和回歸值（R2）0.32的模型，表明數(shù)據(jù)有32%的可變性。

當(dāng)前若沒有可靠歷史檢測數(shù)據(jù)，F(xiàn)SIS就使用由公式2得出的預(yù)測分?jǐn)?shù)。

3.3 按照與公眾健康的關(guān)系給獸藥分級

如上所述，“FSIS歷史違規(guī)檢測信息”分?jǐn)?shù)合并殘留水平和毒性資料描述了一個粗略概括的每種或每類藥物單位消費(fèi)量的風(fēng)險，這一分?jǐn)?shù)乘以一類產(chǎn)品的消費(fèi)數(shù)據(jù)就產(chǎn)生了一個基于風(fēng)險的分級。除了歷史違規(guī)數(shù)據(jù)，F(xiàn)SIS還將急性和慢性毒性作用、對新的或現(xiàn)有人類疾病的影響和缺失的違規(guī)檢測信息作為公眾健康問題的計算參數(shù)，這個計算公式見公式3：

與公眾健康的關(guān)系=“歷史違規(guī)檢測信息”（危害評估）預(yù)測或?qū)嶋H分?jǐn)?shù)乘以“急慢性毒性”修正值和“對新的或現(xiàn)有人類疾病影響”修正值。

藥物違規(guī)意味著其被發(fā)現(xiàn)處于一種超過FDA標(biāo)準(zhǔn)的毒性作用水平，但這并不表明作用的嚴(yán)重程度和毒性終點(diǎn)之間的聯(lián)系。為獲得這一聯(lián)系，F(xiàn)DA增加了項目“急慢性毒性”，這一項目中有最大程度人類毒性作用的化合物將得到最高分。

項目“對新的或現(xiàn)有疾病影響”描述使用或濫用一種化合物對新的或現(xiàn)有人類疾病的影響程度。例如：人病原體耐藥性的產(chǎn)生可能來自于動物抗生素使用，這表明一個沒有通過違規(guī)率體現(xiàn)出的潛在的公眾健康的影響。

“急慢性毒性”和“對新的和現(xiàn)有人類疾病的影響”作為一個任意元素引入到與公眾健康關(guān)系計算之中，因為對這兩個項目沒有一個基本正確的權(quán)重假設(shè)，F(xiàn)SIS考慮各種公式對這兩個項目給予的權(quán)重基本不同，F(xiàn)SIS選擇公式4進(jìn)行計算，這個選擇是基于SAT多數(shù)專家對兩個項目的重要性和公式4中每個項目基于風(fēng)險的分?jǐn)?shù)“V”被允許改變多少而做出的，在這個公式中“歷史違規(guī)檢測信息”的分?jǐn)?shù)乘以“急慢性毒性”和“對新的和現(xiàn)有人類疾病影響”的加權(quán)平均值，后面兩個項目合并使用是因為它們代表了一種或類化合物對公眾健康潛在的不利影響的關(guān)系。選擇這個公式規(guī)范化了和公眾健康相關(guān)的每種化合物FSIS判斷基礎(chǔ)，并且這使得其他人能觀察和理解他們所做出的判斷，它也確保了大量化合物所應(yīng)用判斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性，公式4概述了最終判斷做出的方式。

與公眾健康的關(guān)系（R）的獸藥評估：

R=V（（D+3T）/4）

其中：V=“歷史違規(guī)檢測信息”預(yù)測或?qū)嶋H分?jǐn)?shù)；D=“對新的和現(xiàn)有人類疾病的影響”分?jǐn)?shù)；T=“急慢性毒性”分?jǐn)?shù)。

在這個公式中，“急慢性毒性”被乘以“對新的和現(xiàn)有的人類疾病影響”三倍的權(quán)重，因為前一個代表已知的直接的健康影響，而后一個代表可能的不直接的健康影響。在FSIS制定的NRP中，候選獸藥通過上面權(quán)重公式得出的評估分?jǐn)?shù)進(jìn)行分級，這些基于風(fēng)險形式考慮的分?jǐn)?shù)，促使FSIS持續(xù)地致力于區(qū)分大量有最少暴露數(shù)據(jù)的一種或類藥物，這些劃級也沒有考慮暴露的不同，由于總體消費(fèi)量不同，應(yīng)用相對消費(fèi)量的數(shù)據(jù)來評估化合物/產(chǎn)品組的相對暴露量值。

4 優(yōu)先候選的藥物

一旦獸藥與公眾健康關(guān)系的劃級分?jǐn)?shù)被確定，就作為當(dāng)年NRP一種或類化合物是否優(yōu)先抽樣判定標(biāo)準(zhǔn)，并且確定哪個或哪類化合物包括在當(dāng)年的NRP中是基于實驗室資源的可獲得性。對FSIS來說，一種或一類化合物被確定為優(yōu)先抽樣之后，需要現(xiàn)實考慮的是確定相應(yīng)機(jī)構(gòu)抽取什么樣的化合物是必須的，基本考慮原則是實驗室資源的可獲得性，特別是FSIS實驗室是否可獲得合適檢測方法，并且這一分級也可作為將來確定獸藥確證方法研制的需要。

5 討論與建議

由上面的研究可見，美國FSIS國內(nèi)獸藥殘留抽樣計劃制訂方案中風(fēng)險模型的設(shè)計和應(yīng)用中有一些值得我們參考和學(xué)習(xí)的地方。

5.1 獸藥風(fēng)險評估技術(shù)和原理的應(yīng)用，雖為定性風(fēng)險評估，但也增加了一些判斷的量化指標(biāo)如四分制的打分，形成一套較完善的評判體系，增加篩選抽樣獸藥的科學(xué)性，避免判斷的主觀隨意性。

5.2 統(tǒng)計學(xué)模型的應(yīng)用，應(yīng)用回歸模型對一些未知檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，并且隨著累計數(shù)據(jù)的不斷完善，增加預(yù)測的準(zhǔn)確度，如公式2中當(dāng)p值為0.09時，2009年有9個或類化合物“歷史違規(guī)檢測信息”得分得到回歸值（R2）為0.52、2010年有10個或類化合物“歷史違規(guī)檢測信息”得分得到回歸值（R2）為0.32，這使得其他人能觀察和理解他們所做出的判斷，它既確保了大量化合物所應(yīng)用判斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性，也增加了人們判定標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

[1]FSIS.United States Naional Residue Program 2010 Scheduled Sampling Plans[R].Maryland：United States deparment of agriculture food safety and inspection serive office of public health science，2011.

[2]FSIS.2009 FSIS Naional Residue Program Scheduled Sampling Plans[R].Maryland：United States deparment of agriculture food safety and inspection serive office of public health science，2009.

[3]Haimes Y Y，Risk Modeling，Assessment，and Management[M].Virginia：John Wiley&Sons，inc，2004.

[4]馮忠武，徐士新.國內(nèi)外獸藥殘留管理和風(fēng)險評估對比分析研究[R].北京：中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，2003.

[5]馮忠澤.我國獸藥殘留監(jiān)控工作發(fā)展現(xiàn)狀與思考[J].北京：中國獸藥雜志.2009，43（6）：1-3

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[7]農(nóng)業(yè)部.新獸藥研制管理辦法[Z].農(nóng)業(yè)部令[2005]55號.北京：農(nóng)業(yè)部，2005-08-31.

[8]農(nóng)業(yè)部.化學(xué)藥品注冊分類及注冊資料要求[Z].農(nóng)業(yè)部令[2004]442 號.北京：農(nóng)業(yè)部，2004-12-22.