注射用奧美拉唑鈉與奧硝唑配伍穩(wěn)定性的考察

段雪云，馮漢鴿，吳兵兵，陳樹(shù)和，范 恒(.湖北省中醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 43006;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西結(jié)合科，武漢 430022)

奧美拉唑(omeprazole)是一種新型抗消化道潰瘍藥，能選擇性地抑制胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，從而有效地抑制胃酸分泌。由于H+-K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后過(guò)程，故其抑酸能力強(qiáng)大，目前臨床上已廣泛適用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和Zollinger-Ellison綜合征等。奧硝唑是繼替硝唑后上市的第3代硝基咪唑類(lèi)衍生物，是一種療效更高、療程更短、體內(nèi)分布更廣的強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)感染藥。在臨床上，對(duì)于胃潰瘍及出血且伴有嚴(yán)重感染的患者，為迅速制酸止痛、抗幽門(mén)螺桿菌控制癥狀，常常將奧美拉唑與奧硝唑聯(lián)合應(yīng)用，既能抗感染又減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前文獻(xiàn)檢索還未見(jiàn)注射用奧美拉唑鈉和奧硝唑兩藥聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)性研究報(bào)道，本研究室在不同溫度下不同時(shí)間內(nèi)采用高效液相色譜法對(duì)2藥混合液的含量進(jìn)行測(cè)定，并根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》［1］方法對(duì)外觀、pH進(jìn)行考察，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 儀器與試藥

Waters 600高效液相色譜儀(美國(guó) Waters公司，型號(hào): Waters 600-2996，PDA二級(jí)管陣列檢測(cè)器);精密pH計(jì)(瑞士梅特勒-托利多公司，型號(hào):Delta 320-S);奧美拉唑?qū)φ掌?中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):100367-200702);奧硝唑?qū)φ掌?中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):100608-200301);注射用奧美拉唑鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批號(hào):090919 42.6 mg/支，相當(dāng)于奧美拉唑40 mg);奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):C090802 B1，規(guī)格:100 mL∶0.5 g);水為重蒸水，乙睛為色譜純，其他試劑為分析純。

2 方法

2.1 波長(zhǎng)的選擇

用0.9%氯化鈉溶液將精密稱取的奧美拉唑和奧硝唑?qū)φ掌分瞥蓾舛葹?1.6 mg·mL－1的對(duì)照品溶液，在波長(zhǎng) 190～400 nm內(nèi)進(jìn)行掃描，奧美拉唑的最大吸收波長(zhǎng)為(301±1) nm，奧硝唑的最大吸收波長(zhǎng)為(319±1)nm，故選擇奧美拉唑鈉的最大吸收301 nm波長(zhǎng)作為測(cè)定波長(zhǎng)(因奧硝唑含量較高，在301 nm處有也有較大吸收)，見(jiàn)圖1。

圖1 奧美拉唑和奧硝唑的紫外吸收光譜圖Fig 1 UV absorption spectrum of omeprazole and ornidazole1.奧美拉唑;2.奧硝唑1.omeprazole;2.ornidazole

2.2 色譜條件［2-4］

色譜柱Agilent HC-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm);流動(dòng)相:乙腈∶水(35∶65);流速1.0 mL·min－1;檢測(cè)波長(zhǎng)301 nm;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:10 μL;色譜圖見(jiàn)圖2。

2.3 線性關(guān)系考察

用0.9%氯化鈉溶液溶解精密稱取的奧美拉唑?qū)φ掌?，并制成濃度?.6 mg·mL－1的對(duì)照品溶液(用0.1 mol·L－1NaOH調(diào)整pH)，并稀釋成系列溶液，按“2.2”色譜條件進(jìn)樣，以對(duì)照品的峰面積(Y)對(duì)濃度(X)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程: Y=2.34×107X－4.66×104，r=0.999 7(n=5)，結(jié)果表明奧美拉唑在0.16～1.6 μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。用0.9%氯化鈉溶液溶解精密稱取的奧硝唑?qū)φ掌愤m量，制成濃度為1.6 mg·mL－1的對(duì)照品溶液，并稀釋配成不同濃度的系列溶液，按“2.2”色譜條件進(jìn)樣，以對(duì)照品的峰面積(Y)對(duì)濃度(X)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程:Y=1.82×107X+6.18×104，r=0.999 9(n=5)，結(jié)果表明奧硝唑在0.64～3.2 μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

圖2 奧美拉唑鈉和奧硝唑的高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms of omeprazole sodium and ornidazoleA:0.9%氯化鈉注射液;B:奧美拉唑?qū)φ掌?C:奧硝唑?qū)φ掌?D:奧美拉唑鈉+奧硝唑;1.奧美拉唑鈉;2.奧硝唑A.0.9%sodium chloride injection;B.omeprazole control;C.ornidazole control;D.omeprazole sodium plus ornidazole;1.omeprazole sodium;2.ornidazole

2.4 精密度試驗(yàn)

精密吸取 3個(gè)不同濃度奧美拉唑(0.032、0.096、0.128 mg·mL－1)的對(duì)照品溶液10 μL，同樣取3個(gè)不同濃度奧硝唑(0.128、0.192、0.256 mg·mL－1)的對(duì)照品溶液10 μL，按“2.2”色譜條件在1 d內(nèi)重復(fù)進(jìn)樣5次，測(cè)得奧美拉唑日內(nèi)精密度RSD(n=5)分別為0.63%、1.04%、0.75%;奧硝唑日內(nèi)精密度RSD(n=5)分別為0.85%、0.94%、1.22%;按“2.2”色譜條件在5 d之間重復(fù)進(jìn)樣5次，測(cè)得奧美拉唑日間精密度RSD(n=5)分別為0.98%、1.03%、1.21%;奧硝唑日間精密度RSD(n=5)分別為0.87%、0.68%、1.01%。

2.5 回收率試驗(yàn)

取奧美拉唑高、中、低3個(gè)不同濃度的對(duì)照品溶液分別加入0.5%奧硝唑氯化鈉溶液中，配成不同濃度的混合液，按“2.2”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，代入回歸方程計(jì)算，回收率分別為95.32%、97.55%、98.21%，平均回收率為97.03%(n=9)，RSD=1.22%;取奧硝唑高、中、低3個(gè)不同濃度的對(duì)照品溶液分別加入0.4 mg·mL－1奧美拉唑溶液中，配成不同濃度的混合液，按“2.2”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，代入回歸方程計(jì)算，回收率分別為 97.32%、99.26%、100.78%，平均回收率為 99.12% (n=9)，RSD=1.54%。

2.6 配伍穩(wěn)定性考察

模擬臨床用藥濃度，精密稱取注射用奧美拉唑鈉42.6 mg于100 mL量瓶中，加專用溶媒溶解后，用0.9%氯化鈉溶液稀釋成濃度為0.4 mg·mL－1的溶液(A溶液)，另取0.5%奧硝唑氯化鈉注射液100 mL(B溶液)，將A、B溶液以(1∶1)混合，在避光條件下分別置于4、25、37℃環(huán)境中;并于混合后0、0.5、1、2、4、6 h根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的方法測(cè)定pH值及外觀變化和可見(jiàn)異物檢查［5］，采用HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算不同時(shí)間的相對(duì)含量(以0 h含量為100%)。

3 結(jié)果

3.1 外觀變化

在避光條件下，溫度分別為4、25、37℃環(huán)境下6 h內(nèi)，混合液均由無(wú)色或淺黃色澄明液體，逐漸變?yōu)樯铧S色乃至黃褐色，無(wú)異物產(chǎn)生。

3.2 pH值變化在不同溫度和時(shí)間內(nèi)，pH值發(fā)生一定變化，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 配伍液在不同時(shí)間和溫度的pH值Tab 1 pH values of admixture at different time point and different temperature

3.3 含量變化

在各溫度條件下，不同時(shí)間內(nèi)奧美拉唑鈉和奧硝唑的相對(duì)含量結(jié)果，“－”表示含量過(guò)低無(wú)法計(jì)算，見(jiàn)表2。

表2 配伍液在不同時(shí)間和溫度的相對(duì)含量(%，n=5)Tab 2 Relative contents of the admixture at different time point and different temperature(%，n=5)

4 討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在避光條件下，溫度分別為4、25、37℃環(huán)境中6 h內(nèi)配伍液中奧美拉唑鈉和奧硝唑含量有明顯變化，溶液pH值也有一定變化，色澤更是發(fā)生明顯的變化。這是因?yàn)閵W美拉唑是苯咪唑的衍生物，不溶于水，易溶于堿液，故將其注射劑制成鈉鹽;奧美拉唑鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有亞磺?；谒芤褐胁环€(wěn)定，故制成凍干粉末制劑。其水溶液的穩(wěn)定性易受pH值、光線、重金屬離子、氧化劑等多種因素的影響，在堿性條件下比較穩(wěn)定，在酸性條件下易分解，分解產(chǎn)物為砜化物和硫醚化物，出現(xiàn)變色、渾濁，甚至產(chǎn)生沉淀;而奧硝唑氯化鈉注射液的pH＜4，2藥混合后，奧美拉唑鈉溶液pH值由配伍前的堿性(pH=9.82)變?yōu)榛旌弦旱乃嵝裕琾H值發(fā)生明顯變化，因此奧美拉唑鈉在酸性條件下立即發(fā)生分解，出現(xiàn)變色現(xiàn)象。

2001年《健康報(bào)》有過(guò)關(guān)于《洛賽克為何變色》的報(bào)道，引起了人們對(duì)如何防止奧美拉唑(洛賽克)注射液變色失效問(wèn)題的關(guān)注，現(xiàn)國(guó)內(nèi)醫(yī)院不斷出現(xiàn)有關(guān)奧美拉唑注射液變色問(wèn)題的報(bào)道。通過(guò)文獻(xiàn)檢索分析，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑鈉溶液在酸性條件下化學(xué)結(jié)構(gòu)容易被破壞，引起溶液變色甚至聚合沉淀的發(fā)生，穩(wěn)定性還受光線的影響，對(duì)重金屬離子也特別敏感，以及受氧化性和還原性成分等多種因素的影響。文獻(xiàn)檢索和實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在臨床用藥中，為了避免藥液變色失效、減少不良反應(yīng)發(fā)生，在靜脈滴注過(guò)程中應(yīng)注意避光，奧美拉唑鈉注射液應(yīng)單獨(dú)使用，避免與奧硝唑在同組輸液中配伍合用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)及時(shí)更換輸液器，或者是在2組藥之間以0.9%氯化鈉注射液沖管，溫度高的環(huán)境更應(yīng)注意。

［1］ 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部［S］.2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄66.

［2］ 陳 瑤.注射用加替沙星及左氧氟沙星與奧硝唑葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性考察［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9(6):453.

［3］ 王友新.HPLC法測(cè)定清胃膠囊中奧美拉唑和甲硝唑的含量［J］.中國(guó)藥師，2009，12(6).748.

［4］ 陳昌彪，羅明芳.高效液相色譜法與紫外分光光度法測(cè)定注射用奧美拉唑鈉的含量［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26(6):668. (收稿日期:2010-12-27)