淺談他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化

鄭 浩

（遼寧省鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，遼寧 鐵嶺 112008）

動(dòng)脈粥樣硬化是一組稱為動(dòng)脈硬化的血管病中常見且最重要的一種，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開始。一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，病變常累及彈性及大中等肌性動(dòng)脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈腔，則該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動(dòng)脈粥樣硬化。粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)及結(jié)締組織的含量決定斑塊的穩(wěn)定性以及是否易導(dǎo)致急性缺血事件發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和卒中病死率的急劇上升，已經(jīng)成為一個(gè)十分嚴(yán)重的衛(wèi)生健康和社會(huì)問題。隨著我國人民生活水平的提高和生活方式的不斷改善，高脂血癥的發(fā)病率也逐年上升。大量的流行病學(xué)資料表明，血漿脂質(zhì)水平高于正常與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而提出高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素?？刂七@種情況應(yīng)采取包括生活方式改變?cè)趦?nèi)的綜合措施，藥物干預(yù)是最重要的手段之一。隨著近年來多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的完成，其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用也進(jìn)一步受到重視，他汀類即為其中一種療效確切、安全可靠的降脂藥物。他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，是體內(nèi)膽固醇合成重要的限速酶，在肝臟中競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇生物合成，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，繼而引起肝細(xì)胞低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇（Ch）受體上調(diào)，LDL、Ch清除率增加，血清中LDL、Ch降低。從而成為最重要的調(diào)脂藥物。

1 降脂作用

血脂中的主要成份是三酰甘油（TG）、膽固醇（Ch）、磷脂（PL）、游離脂肪酸（FFA）等，血脂異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，從而引發(fā)心腦血管疾病及其他一些器官的病變，因此防治動(dòng)脈硬化首先要降血脂。他汀類藥物有明顯的降血脂作用，其不同種類與HMG-CoA還原酶親和力不同，調(diào)血脂作用也不同。

1.1 降低總膽固醇

人體膽固醇是由肝合成的。在膽固醇合成的過程中HMG-CoA還原酶使HMG-CoA轉(zhuǎn)為中間產(chǎn)物甲羥戊酸（MVA）。他汀類藥物與HMGCoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，并且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使膽固醇合成受到阻礙，使血漿膽固醇濃度降低[1]，從而降低血脂，改善動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2 降低低密度脂蛋白

由于血漿中膽固醇的濃度降低，機(jī)體通過負(fù)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)，使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致極低密度脂蛋白（VLDL）代謝加快，又由于肝合成及釋放VLDL量減少，導(dǎo)致VLDL和三酰甘油（TG）相應(yīng)下降，進(jìn)而使血脂降低。在2003年的美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上，公布了強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的結(jié)果，提示他汀類積極強(qiáng)效降低LDL濃度，可阻止甚或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[2]。

2 非降脂作用

他汀類藥物不僅可以降低血脂，還有一些其他作用也有利于動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療。實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物的非降脂作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者有益[3]。

2.1 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的敏感性

內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始發(fā)事件，而高脂血癥是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)由LDL水平增高所致的內(nèi)皮功能障礙可以隨著LDL的減少而逆轉(zhuǎn)[4]。近來有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除有調(diào)脂作用外，且在糾正血管內(nèi)皮功能障礙，改善血管壁的氧化環(huán)境，提高NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能中也發(fā)揮重要的作用[5,6]。他汀類藥物可能通過增加內(nèi)皮NO合成能力，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善高脂血癥內(nèi)皮舒張功能。這說明降脂藥能改善血管內(nèi)皮的功能，尤其是血管的舒張功能，同時(shí)還可降低血小板和白細(xì)胞等物質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。

2.2 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs的凋亡

他汀類藥物可抑制MVA代謝，從而直接抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、移行和表型轉(zhuǎn)換，也可通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少血小板活化因子的釋放，間接抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。

2.3 減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑塊縮小和穩(wěn)定

他汀類藥物通過抗炎、抗氧化等作用，使板塊纖維帽變厚，從而降低斑塊破裂的危險(xiǎn)，同時(shí)通過降低LDL，減少斑塊脂質(zhì)核心，縮小板塊體積，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.4 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈硬化過程炎性反應(yīng)

血清高敏C反應(yīng)蛋白不僅是血管炎癥的標(biāo)志物，還是動(dòng)脈硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展有關(guān)的促炎因子，是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素之一。血清高敏C反應(yīng)蛋白可誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)因子，激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體凝血、纖溶機(jī)制失衡，從而增加心血管事件，而LDL通過炎癥介質(zhì)導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白濃度升高。他汀類藥物降低了LDL的濃度的同時(shí)就降低血漿C反應(yīng)蛋白，進(jìn)而減輕動(dòng)脈硬化過程炎性反應(yīng)。

2.5 抑制血小板凝聚和提高纖溶活性

高膽固醇血癥可增加血小板聚集，LDL抑制血小板膜上離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使細(xì)胞內(nèi)酸化，激活血小板。他汀類藥物可能通過降低血小板膜上膽固醇含量而改變血小板膜流動(dòng)性[7]。不同的他汀類藥物顯示出不同的抗血栓作用。他汀類藥物可以抑制血小板凝聚，降低血漿纖溶酶原水平，提高纖溶活力，還可使由于高膽固醇血癥引起的血小板依賴性凝血酶生成增加恢復(fù)到正常，降低血液黏度，有利于纖溶過程，此外還能通過增強(qiáng)NO活性間接抗血栓。

2.6 其他

此外，他汀類藥物還有抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的分泌和黏附功能等功能，通過這些作用，他汀類藥物可以有效的控制動(dòng)脈粥樣硬化。

3 用藥注意事項(xiàng)

3.1 不良反應(yīng)

大多數(shù)他汀類藥物耐受性好，不良反應(yīng)較少且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、肌痛、皮膚潮紅以及消化不良、惡心、腹瀉腹痛等消化道癥狀。偶見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，停藥后即恢復(fù)正常；嚴(yán)重的罕見不良反應(yīng)為橫紋肌溶解，與劑量有相關(guān)性，多發(fā)生于合并用藥者，其中辛伐他汀和西立伐他汀發(fā)病率高。此外，超大劑量可引起白內(nèi)障。孕婦及肝病等患者應(yīng)禁用此類藥物。

3.2 藥物相互作用

他汀類藥物均能被肝臟的微粒體中的細(xì)胞色素P450（CYP）酶系統(tǒng)代謝，所以誘導(dǎo)或抑制CYP450酶是藥物相互作用的重要原因。某些他汀類藥物作為CYP450酶底物，必然會(huì)受到能誘導(dǎo)或抑制CYP450酶的藥物影響，他汀類藥物與抑制CYP450酶的藥物發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致他汀類藥物生物利用度增加，血漿濃度升高，使他汀類藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)性增加，尤其是肌病危險(xiǎn)性上升。所以在應(yīng)用他汀類藥物的同時(shí)應(yīng)注意此類藥物和其他藥物間的相互作用。

4 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化以往在我國不多見，近年來由于醫(yī)療衛(wèi)生條件的好轉(zhuǎn)，許多傳染病得到控制，人民生活水平提高，本病相對(duì)和絕對(duì)增多，已躍居導(dǎo)致人口死亡的主要原因之列。動(dòng)脈粥樣硬化的形成，可以發(fā)生在全身各處的動(dòng)脈，如心、腦、眼、腎、下肢等，使該部位的組織器官氧氣和養(yǎng)料的供應(yīng)不足甚至斷絕，生理功能就不能正常發(fā)揮。尤其以發(fā)生在冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈所引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦中風(fēng)對(duì)人體健康危害最大，致死率、致殘率很高，嚴(yán)重危害著人類的健康。他汀類降脂藥的問世，為凋節(jié)血脂、延緩動(dòng)脈粥樣硬化開辟了一個(gè)新紀(jì)元。近年來證實(shí)他汀類藥物降脂幅度大、速度快、耐受性好，并具有改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，降低心腦血管疾病患者的卒中發(fā)生率，抗血小板聚集、抗血栓形成，對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)等作用，因此被廣泛應(yīng)用于此類疾病的治療。動(dòng)脈粥樣硬化及時(shí)的藥物治療，對(duì)使患者病情得到有效控制及提高生活質(zhì)量有極其重要的意義。筆者也以此研究提醒廣大的動(dòng)脈粥樣硬化患者，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷，在病情發(fā)展早期予以針對(duì)性治療。堅(jiān)持科學(xué)合理的藥物治療，優(yōu)化治療方案，配合一般療法；患者也應(yīng)調(diào)整好心態(tài)，堅(jiān)持治療的信心，控制動(dòng)脈硬化的病情進(jìn)展是提高患者生存質(zhì)量的根本。總之，治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物還有很多，有待今后的進(jìn)一步研究。

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