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    新型血小板抑制劑——西洛他唑藥理及臨床應用進展

    2011-02-10 17:42:52朱俊華
    中外醫(yī)療 2011年29期
    關鍵詞:西洛本藥格雷

    朱俊華

    (江蘇張家港市南豐鎮(zhèn)醫(yī)院 江蘇張家港 215628)

    抗血小板藥物在心血管疾病的治療中,占有越來越重要的地位。常用抗血小板藥物主要包括3類,即水楊酸、腺苷二磷酸 (ADP)受體抑制劑(噻氯匹定或氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲα拮抗劑,包括單克隆抗體和非肽類抑制劑,前者有阿昔單抗(abciximab),后者如埃替巴肽(eptifibatide)、拉米非班(lamifiban)、替羅非班(tirofiban)。在臨床應用中,逐漸發(fā)現(xiàn)很大比例(11%~34%)的患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。另外,吡格雷還存在一些嚴重的缺陷,例如個體較慢,不良反應發(fā)生率與阿司匹林接近[1]。臨床應用受到限制。然而可以抑制血小板聚集的最后途徑的糖蛋白Ⅱb/Ⅲα拮抗劑,臨床效果欠佳及出血、死亡率的升高也限制了臨床使用。

    1978年日本大冢株式會社成功合成抗血小板類化合物—西洛他唑(cilostazol),1988年以Pletaal為商品名在日本上市,1999年5月美國FDA批準西洛他唑作為治療穩(wěn)定性間歇性跛行的藥物上市[2]。成為美國市場上第一個獲得作為治療該適應證的抗血小板聚集的藥物。隨著臨床研究的不斷深入,西洛他唑的臨床新用途也不斷拓寬,本文就西洛他唑的基礎及臨床應用進展作一綜述。

    1 藥理作用

    西洛他唑?qū)汆愌苌?本藥及2種代謝產(chǎn)物具有明確的藥理活性:一為3,4-二氫-西洛他唑,活性為原藥的4~7倍,約占本藥口服后總藥理活性的50%;一為4’-順式-羥基-西洛他唑,活性為原藥的1/5。藥理作用機制為選擇性抑制磷酸二酯酶(特別是對PDEⅢA)活性[3],可導致富含PDEⅢA的細胞內(nèi)cAMP水平上升,它包括血小板、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和心肌細胞[4],發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管等作用,可逆性抑制由多種化學和物理刺激,包括二磷酸腺苷(ADP)、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等誘導的血小板初期和二期的聚集和釋放反應,且呈劑量相關性[5]。但不影響血小板的花生四烯酸代謝,不干擾血管內(nèi)皮細胞合成前列環(huán)素(PGI2)[6]。

    國外臨床研究顯示,患者口服本品100mg/次,1d2次,連續(xù)12周后,甘油三脂水平下降約15%,高密度脂蛋白水平升高約10%。

    2 藥動學

    本藥口服后絕對生物利用度尚不明確。餐后服用AUC增加約25%。本藥主要通過肝細胞色素酶P450代謝,代謝物主要經(jīng)尿排泄。代謝產(chǎn)物為3,4-二氫-西洛他唑和4’-順式-羥基-西洛他唑,均具有藥理活性。本藥及具藥理活性的代謝物的半衰期約為11~13h,長期給藥后本藥及其代謝產(chǎn)物可引起體內(nèi)蓄積,數(shù)天內(nèi)血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。本藥主要以代謝產(chǎn)物的形式消除,而代謝產(chǎn)物主要從尿中排泄。

    本藥的血漿蛋白(主要是白蛋白)結合率為95%~98%,3,4-二氫-西洛他唑為97.4%,4’-順式-羥基-西洛他唑為66%。輕度的肝損害不影響蛋白結合。腎功能不全患者血漿中游離西洛他唑比健康志愿者高27%。紅霉素、奎尼丁、華法令、奧美拉唑?qū)ρ獫{中的西洛他唑的血漿置換的影響沒有到具有臨床意義的程度。

    3 臨床應用

    3.1 間歇性跛行

    本病癥是閉塞性周圍動脈樣弱硬化的臨床表現(xiàn)和典型癥狀。表現(xiàn)為“行走→疼痛→休息→緩解”的重復規(guī)律[7]。Dawson S等[8]對年齡>40歲的慢性肢端動脈閉塞疾病的81例患者,進行隨機單盲性試驗,每次100mg,bid,經(jīng)過12周的安慰劑或西洛他唑治療。經(jīng)過西洛他唑的治療,最初跛行距離增加35%(P<0.01),最大行走距離增加41%(P<0.01)。董智慧等[9]主持的西洛他唑治療多種原因引起的下肢缺血的臨床驗證,208家醫(yī)院參加,入選2689例,最終完成療效評價1636例:口服西洛他唑100mg,bid,治療至4周:3.0%的患者(49例)疼痛消失,96.9%的患者(1586例)疼痛有不同程度的減輕,僅0.1%的患者(1例)疼痛無緩解;治療至8周40.0%的患者(654例)疼痛消失,其余60%的患者(982例)疼痛有不同程度的減輕。6.0%的患者(98例)在治療4周后冷覺即消失,其余94.0%的患者(1538例)冷覺有不同程度減輕,繼續(xù)治療4周后冷覺消失的患者增至52.6%(847例)。主要的不良反應是頭痛和心悸,分別占9.2%和4.7%。結論:口服西洛他唑100mg,bid,4~8周可以顯著緩解多種原因?qū)е碌南轮毖?/p>

    3.2 糖尿病足病

    孫麗榮等[10]報道:糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者33例,給予西洛他唑第1周50mg,2次/d;第2周始改為100mg,2次/d?;颊咧饔^癥狀改善率在80%以上;雙下肢血流峰值速度治療后有顯著性增加(P<0.01)。

    3.3 預防冠狀動脈支架植入術后的動脈再狹窄

    臨床和實驗研究證實,西洛他唑具有多種安全、有益的心血管作用[11]。王守力等[12]報道,行PCI的非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者164例,分為西洛他唑治療組及非西洛他唑治療組。隨訪6個月結果顯示,西洛他唑顯著降低心肌梗死后ΔLVEDV及ΔLVEF的值(P<0.01)。西洛他唑顯著性降低心肌梗死后4d、2周和4周的MMP-9及MMP-2濃度(P<0.01)。結論:西洛他唑可以明顯改善行PCI后的NSTEMI患者的左心室重構,其部分機制與其抑制血漿中MMP-2和MMP-9濃度有關。

    3.4 西洛他唑三聯(lián)療法治療PCI后再狹窄

    郭繼武等[13]2010年報道,采用計算機檢索的方法,系統(tǒng)評價西洛他唑三聯(lián)療法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)治療PCI后再狹窄的有效性和安全性。結果共納入5個RCT,包括2348例患者。Meta分析結果顯示:與二聯(lián)療法(阿司匹林+氯比格雷)比較,西洛他唑三聯(lián)療法可以增加術后最小腔內(nèi)直徑、降低再狹窄率和病死率;但在靶血管血運重建、中風和心悸發(fā)生率及主要不良心腦血管事件和心血管事件發(fā)生率方面,并無明顯差異,值得臨床推廣應用。

    3.5 腦梗死

    國內(nèi)進行的多中心缺血性卒中后西洛他唑代替阿司匹林隨機、雙盲、前驅(qū)研究[14],入選720例缺血性卒中,西洛他唑組和阿司匹林組各360例。分析顯示阿司匹林組有20例發(fā)生了主要終結指標(任何類型的卒中),西洛他唑組有12例。共有6例發(fā)生了癥狀性腦出血(阿司匹林組5例,西洛他唑組1例);阿司匹林組還有2例MRI發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦出血??傮w上西洛他唑組缺血性和出血性卒中的發(fā)生率均較低,腦出血并發(fā)癥顯著低于阿司匹林組。表明西洛他唑安全性好,可能更適用于出血風險較高的缺血性卒中二級預防患者。楊燕等[15]報道,記憶力減退的多發(fā)性腦梗死患者62例,隨機分為2組,對照組服用阿司匹林,治療組口服西洛他唑,治療6個月。治療組患者的簡易精神狀態(tài)總評分有顯著改善;事件相關電位P300潛伏期縮短;腦平均血流速度提高,阻力指數(shù)降低;超聲檢查示頸總動脈血流量增加;腦血流灌注增加。認為西洛他唑可改善多發(fā)性腦梗死患者的認知功能及腦血流。

    4 結語

    西洛他唑于1998年在日本首次上市,大型循證醫(yī)學證實西洛他唑在外周血管疾病治療中的有效性,繼而1999年成為美國市場上第一個獲得作為治療該適應證的抗血小板聚集的藥物。我國于1996年批準中國大冢制藥公司(天津)進口原料藥,生產(chǎn)和銷售西洛他唑片劑,并于2004年仿制成功,也主要用于改善由慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、發(fā)冷及間歇性跛行等缺血性癥狀。國內(nèi)臨床研究證實口服西洛他唑可以顯著緩解多種原因?qū)е碌南轮毖?/p>

    西洛他唑作為目前唯一具有血管擴張作用的新型抗血小板藥物,生物活性具多樣性。在心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛的PCI治療方案中,阿司匹林和氯吡格雷是經(jīng)典的用藥。臨床研究表明,在此方案的基礎上加用西洛他唑,或單獨服用西洛他唑均可對抗血栓形成和減少心腦血管事件的發(fā)生,且降低PCI后再狹窄的發(fā)生率,尤其是在出現(xiàn)阿司匹林抵抗或/和氯吡格雷抵抗的情況下,西洛他唑的應用更為值得關注。最近的研究表明,西洛他唑通過對PDEⅢA的有效抑制可以抑制腺苷攝取和增加心肌細胞內(nèi)cAMP的水平,從而對心動過緩有治療作用,為心動過緩的藥物治療開辟了另一新途徑。

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    [15]楊燕.西洛他唑?qū)Χ喟l(fā)性腦梗死患者的認知功能和腦血流的影響[J].中國全科醫(yī)學,2010(3):10~12,16.

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