2型糖尿病及其并發(fā)癥的治療進(jìn)展

馬珊珊 張愛琴* 婁曉璐 曹保媛 靳 芳 崔香艷

（1 山東省棗莊科技職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，山東 棗莊 277102；2 山東省新泰市青云職業(yè)中專，山東 新泰 250011；3 徐州市中心醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科，江蘇 徐州 221009；4 濟南軍區(qū)總醫(yī)院血液凈化科，山東 濟南 250031；5 上海長海醫(yī)院門診部，上海 200433）

糖尿病是世界范圍常見流行病之一，已經(jīng)成為繼心血管、腫瘤之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的非傳染病。據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示[1]，我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢，目前有超過9240萬的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國，其中約95%為2型糖尿病患者。2型糖尿病除高血糖外，還是很多重大血管疾病的危險因素，如高血壓、高血脂、肥胖、高胰島素血癥等。近年來，2型糖尿病及其并發(fā)癥的治療取得了很大的進(jìn)步，本文現(xiàn)對此作一綜述。

1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷

近20年以來，國際上對糖尿病病因以及并發(fā)癥方面研究取得了大量成就，加深了對糖尿病的認(rèn)識，在此基礎(chǔ)上美國糖尿病學(xué)會（ADA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）于1996年和1997年先后對WHO1980～1985年的診斷和分型作了修訂，以空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L，餐后2h血糖（OGTT）≥11.1 mmol/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出了空腹血糖損傷（IFG）和糖耐量損傷（IGT）概念，即6.1mmol/L≤FPG＜6.9mmo/L，7.77mmol/L＜OGTT＜11.1mmol/L時為糖耐量損傷（IGT），IFG和IGT都是介于糖尿患者和正常人之間的一種狀況。2003年ADA將IFG的血糖值從6.1mmol/L下調(diào)至5.6 mmol/L，并統(tǒng)稱葡萄糖調(diào)節(jié)受損為糖尿病前期，是糖尿病和心血管疾病的獨立危險因子。2010年，ADA又增加了糖化血紅蛋白（HbA1c）指標(biāo)，即≥6.5%也作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。2010版《中國2型糖尿病防治指南》也采用了HbA1c標(biāo)準(zhǔn)，并將HbA1c的控制標(biāo)準(zhǔn)從6.5%以下調(diào)整為7%。

2 2型糖尿病的藥物治療進(jìn)展

1995年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）大會首次提出了防治糖尿病的宣傳口號“現(xiàn)代綜合治療”，即飲食控制、運動療法、血糖監(jiān)測、藥物治療、糖尿病教育，其中最主要的是藥物治療。治療糖尿病的常用藥物有胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類（如二甲雙胍）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）及噻唑烷二酮類（如羅格列酮、吡格列酮）等，還包括很多新型降糖藥，如胰高血糖素樣肽-l（GLP-1）、胰島素新制劑等。

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是唯一被大型、前瞻性、隨機臨床試驗UKPDS所證實能控制血糖，又能改善大血管并發(fā)癥的抗糖尿藥物。其降糖作用良好，具有降低血脂、減少心血管疾病的風(fēng)險，且長期用藥的安全性和性價比較高，治療2型糖尿病性價比也明顯優(yōu)于要優(yōu)于羅格列酮（文迪雅）、格列齊特（達(dá)美康）、阿卡渡糖（拜糖平）、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮（糖適平）等[2]。2010版《中國2型糖尿病防治指南》把二甲雙胍作為中國2型糖尿病患者主要治療路徑的唯一起始用藥，即所有通過生活方式干預(yù)效果不理想的2 型糖尿病患者，都應(yīng)從初治時就選擇二甲雙胍。

2.2 磺脲類（SU）藥物

SU類藥物主要通過刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素及輕微的增加周圍組織對胰島素的敏感性來降低血糖。第3代SU類代表藥物格列美脲具有起效快、作用強、持續(xù)時間長、低血糖發(fā)生率低、安全低毒等特點。多項研究表明[3,4]，SU類不僅具有良好的降血糖作用，還能降低糖尿病伴急性心肌梗死患者的病死率。格列齊特和格列美脲降低住院患者病死率的作用要優(yōu)于格列本脲[4]。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

臨床常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，其主要作用是抑制小腸黏膜的α-葡萄糖苷酶，從而延緩葡萄糖和果糖的吸收，降低餐后血糖高峰。阿卡波糖可作為飲食治療的輔助藥物，可明顯延長患者壽命和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）[5]，是輕、中度高血糖患者，尤其是餐后高血糖患者的首選藥物，也是2型糖尿病合并腎功能受損患者的首選藥。米格列醇不僅降低餐后血糖，還可降低血液三酰甘油水平，已成為單純飲食控制無效2型糖尿病患者的一線藥物。伏格列波糖是新一代的α-葡萄糖肝酶抑制劑，其特點是對小腸細(xì)胞上的雙糖水解酶抑制作用非常強，不刺激胰島素分泌，延緩而不抑制糖類的消化吸收，具有獨特的降血糖作用。

2.4 噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

TZDs藥物能糾正胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，在血糖下降的同時，空腹及餐后胰島素和三酰甘油水平明顯下降，但不引起低皿糖，尤適用于肥胖者。羅格列酮降糖作用良好，可單用或聯(lián)合口服降糖藥、胰島素，治療血糖控制不佳的糖尿病患者，在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。但近年來多項研究表明，羅格列酮與缺血性心血管疾病風(fēng)險增高相關(guān)，已被美國FDA嚴(yán)格限制使用，2010版《中國2型糖尿病防治指南》也把羅格列酮作為治療2型糖尿病的二線用藥限制性使用。吡格列酮可通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平，可以降低2型糖尿病患者大血管疾病的發(fā)生率，還可延長壽命，具有良好的性價比[6]。

2.5 胰高血糖素樣肽-l

胰高血糖素樣肽-l（GLP-1）是一種全新的口服降糖藥，包括依克那肽、依拉魯肽。依克那肽是首個獲準(zhǔn)的腸降血糖類似藥物，臨床研究證實依克那肽能在不引起低血糖和增加體質(zhì)量風(fēng)險的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其它降糖藥物達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者。依拉魯肽較依克那肽使用更方便（依拉魯肽每天給藥一次，而依克那肽每天兩次），且降低糖化血紅蛋白作用優(yōu)于依克那肽，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，用于糖尿病并發(fā)癥治療時，能獲得更低的成本效果比[7]。依拉魯肽與格列美脲比較，患者預(yù)期壽命延長，并發(fā)癥更少，成本更低[8]。這表明依拉魯肽具有良好的應(yīng)用前景。

2.6 胰島素新制劑

胰島素新制劑有胰島素泵、胰島素吸入制劑、胰島素口服制劑等。胰島素泵能模擬正常胰島素分泌模式，其“輸注”方式較為符合生理狀況，吸收更有預(yù)測性，可減少發(fā)生嚴(yán)重低血糖的危險，患者能保持良好的血糖水平，提高生存質(zhì)量。目前，臨床常用胰島素注射劑有雙向胰島素、甘精胰島素等。該類制劑應(yīng)在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進(jìn)行，經(jīng)濟學(xué)研究表明[9]，雙向胰島素較甘精胰島素更能延長壽命，降低治療費用。

胰島素吸入制劑是一種較新的給藥方式，主要經(jīng)肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜等3種方式吸收。其中，肺部吸收被認(rèn)為是最有希望成為替代常規(guī)治療的無刨途徑，吸入胰島素較常規(guī)胰島素起效快，達(dá)峰時間類似于超短效胰島素，作用強度介于普通胰島素和超短效胰島素之間。

口服胰島素吸收迅速，增加血清胰島素水平，降低血糖和C肽水平，可安全代替注射療法。但因胰島素經(jīng)胃腸道給藥時，在胃內(nèi)會像其它蛋白質(zhì)一樣被分解而失去活性，另它是大分子物質(zhì)不能通過胃黏膜進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，故對其制劑要求較高?？芍瞥梢葝u素微囊、微球、脂質(zhì)體或復(fù)乳等，尚未廣泛用于臨床。

3 2型糖尿病的非藥物治療進(jìn)展

3.1 2型糖尿病的運動治療

合理的運動不僅能降低血糖、血脂，控制肥胖，還能增強胰島素敏感性。臨床隨機試驗發(fā)現(xiàn)[10]，2型糖尿病進(jìn)行高強度的有氧運動每周3次，持續(xù)2個月，其胰島素敏感性提高46%。國外研究顯示[11]，運動鍛煉和阿卡波糖聯(lián)合可使輕度2型糖尿病的胰島素敏感性增加92%。運動能增加血管壁的彈性，直接改善心肺功能，減少微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生。有研究人員對3 708例2型糖尿病患者進(jìn)行了18年的跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)不論年齡、體質(zhì)量、血壓、血脂水平和是否吸煙，日常生活中運動量大的患者患心血管病的概率較低[12,13]。

3.2 2型糖尿病患者的飲食干預(yù)

根據(jù)患者的年齡、身高、體質(zhì)量、活動強度等制定具體的食譜，限制患者攝入過多的熱量，保持營養(yǎng)均衡，這對糖尿病治療至關(guān)重要?？茺愊嫉萚14]對患者采取膳食干預(yù)和飲食教育等綜合干預(yù)措施，3個月后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，綜合飲食干預(yù)后患者熱量及三大營養(yǎng)物質(zhì)攝入更趨平衡，空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)均顯著降低。何展鵬等[15]對2型糖尿病患者采取飲食控制、運動療法等綜合治療后腦梗死、冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變和雙下肢大動脈粥樣硬化等慢性并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降。

3.3 自我監(jiān)測對2型糖尿病治療的重要性

教會患者正確掌握自我監(jiān)測血糖的方法，監(jiān)測空腹血糖及餐后2 h血糖，告知患者監(jiān)測血糖的注意事項、意義和血糖的正常值及異常值。便于患者及時發(fā)現(xiàn)，為治療提供依據(jù)。

4 2型糖尿病并發(fā)癥的治療進(jìn)展

4.1 2型糖尿病的并發(fā)癥及預(yù)防

隨著糖尿病治療方法、治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，2型糖尿病急性并發(fā)癥已逐漸減少，而慢性血管并發(fā)癥問題愈顯突出，特別是大血管并發(fā)癥已成為2型糖尿病患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要原因。文獻(xiàn)報道[16]2型糖尿病并發(fā)癥的比率：視網(wǎng)膜病是43.0%，神經(jīng)病變?yōu)?9.6%，腎病20.2%，冠心病是36.0%，周圍動脈疾病是33.0%。2型糖尿病心血管病一旦發(fā)生，要逆轉(zhuǎn)或延緩其發(fā)展往往十分困難，因此早期干預(yù)2型糖尿病心血管病的危險因素，減少心血管病的發(fā)生顯得尤為重要。而且，2型糖尿病常常聚集了多重大血管病變的危險因素，單純控制血糖難以有效的減少2型糖尿病心血管病的危險性，這已被英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實。大量的證據(jù)表明，早期綜合干預(yù)2型糖尿病心血管病的多重危險因素可有效的預(yù)防及延緩心血管病的發(fā)生。

4.2 2型糖尿病合并高脂血癥的治療

積極有效的糾正血脂紊亂是降低2型糖尿病患者心血管事件及病死率的重要措施。血脂紊亂通常以血漿TG顯著增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，低密度脂蛋白艟固醇（LDL-C）顆粒明顯增高為特點，從而加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程。因此要求糖尿病患者的血脂控制更加嚴(yán)格。降低LDL-C是治療2型糖尿病血脂異常的首要靶目標(biāo)，也是防治冠心病最有效的一項措施。大規(guī)模臨床實驗已證實，應(yīng)用他汀類藥物治療高LDL-C血癥，可顯著降低糖尿病患者罹患冠心病的風(fēng)險，比貝特類藥物收益程度更大。2006年，F(xiàn)ernández 等報道[17]，給予2型糖尿病患者每天10mg阿伐他汀可降低患者病死率，并顯著延長質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。比利時學(xué)者報道[18]，阿伐他汀可用于2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的預(yù)防，促進(jìn)轉(zhuǎn)歸，延長QALY，還能顯著降低治療費用。

4.3 2型糖尿病合并高血壓的治療

糖尿病患者的血壓目標(biāo)值為130/80mmHg，若無血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）禁忌證，ACEI應(yīng)作為糖尿病伴高血壓首選藥物。鈣拮抗劑對糖和脂代謝無影響，它以擴張入球小動脈為主，理論上認(rèn)為升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，對腎功能保護(hù)不利，一般建議選擇長效制劑，α阻滯劑類藥能選擇性抑制內(nèi)源性兒茶酚胺對腎上腺素能受體的作用，降低血管阻力和前負(fù)荷，對糖代謝無不良影響，且能改善脂質(zhì)代謝?？ňS地洛和美托洛爾兩種β-受體阻滯劑對2型糖尿病合并高血壓患者具有良好的降壓作用，具有良好的耐受性，而且卡維地洛不影響血糖控制，并能夠使代謝綜合征得到部分改善[19]。近幾年歐美多國完成的相關(guān)臨床試驗顯示，應(yīng)用小劑量噻嗪類利尿劑對糖尿病合并高血壓患者進(jìn)行降壓治療，可以明顯減少冠心病和卒中的發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)對糖脂肪及電解質(zhì)代謝有不良影響。

4.4 糖尿病并發(fā)癥的中醫(yī)藥治療

采用中西醫(yī)結(jié)合綜合防治，不但能改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，還能減輕和延緩并發(fā)癥的進(jìn)展過程。通過中醫(yī)藥辨證論治和綜合治療，糖尿病癥狀一般很快可以消除或減輕，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。糖尿病并發(fā)癥患者配合中醫(yī)藥治療一段時間后，可一定程度地減少西藥的用量，此為中醫(yī)藥治療糖尿病并發(fā)癥的優(yōu)勢之一。

5 展 望

糖尿病治療需早期和長期，積極而理性以及治療措施個體化的原則。近年的糖尿病治療表明，傳統(tǒng)的降糖藥如二甲雙胍、胰島素等具有安全、有效、經(jīng)濟等優(yōu)點，而新型降糖藥如GLP-1、胰島素新劑型等，雖然價格較高，但其順應(yīng)性更好、性價比更高，并能降低并發(fā)癥的發(fā)生率，使2型糖尿病的治療提高到了一個新的水平，給糖尿病的治療帶來新的希望。

[1] Yang SH,Dou KF,Song WJ.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(25):2425-2426.

[2] 季波,劉姍.2型糖尿病患者口服降糖藥的成本-效果分析[J].臨床合理用藥,2009,2(16): 27-28.

[3] Danchin N,Charpentier G,Ledru F,et al.Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction:results from a nationwide French registry[J].Diabetes Metab Res Rev,2005,21(2): 143-149.

[4] Zeller M,Danchin N,Simon D,et al.Impact of type of preadmission sulfonylureas on mortality and cardiovascular outcomes in diabetic patients with acute myocardial infarction[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(11):4993-5002.

[5] Pi?ol C,Roze S,Valentine W,et al.Cost-effectiveness of the addition of acarbose to the treatment of patients with type-2 diabetes in Spain[J].Gac Sanit,2007,21(2): 97.

[6] Scherbaum WA,Goodall G,Erny-Albrecht KM,et al.Cost-effectiveness of pioglitazone in type 2 diabetes patients with a history of macrovascular disease: a German perspective[J].Cost Eff Resour Alloc,2009,5(7): 9.

[7] Lee WC,Conner C,Hammer M.Results of a model analysis of the cost-effectiveness of liraglutide versus exenatide added to metformin,glimepiride,or both for the treatment of type 2 diabetes in the United States[J].Clin Ther,2010,32(10): 1756.

[8] Sullivan SD,Alfonso-Cristancho R,Conner C,et al.A simulation of the comparative long-term effectiveness of liraglutide and glimepiride monotherapies in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy,2009,29(11): 1280.

[9] Palmer JL,Beaudet A,White J,et al.Cost-effectiveness of biphasic insulin aspart versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes in China[J].Adv Ther,2010,27(11):814-827.

[10] Mourier A,Gautier,JF,De Kerviler E,et a1.Mobilization of visceral adipose tissue related to the improvement in insulin sensitivity in response to physical training in NIDDM:effects of branchedchain amino acid supple-ments[J].Diabetes Care,2004,20(Suppl 4):385-391.

[11] Wagner H,Degerblad M,Thorell A,et a1.Combined treatment with exercise training and acarbose improves metabolic control and cardiovascular risk factor profile in subjects with mild typa 2 diabetes[J].Diabetes Care,2006,29(7):1471-177.

[12] Hu G,JousJlahti P,Barengo NC,et a1.Physical activiIy.cardiovascular risk factors.and mortality among Finnish adult with diabetes[J].Diabetas Core,2005,28(4):799-805.

[13] Kim SH,Lee SJ,Kang ES,et a1.Effects of lifestyle modification on metabolic parameters and carotid intima—media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2006,55(8):1053-1059.

[14] 寇麗霞,樂麗珍,鄧潔,等.綜合飲食干預(yù)對2型糖尿病療效的影響[J].湖南中醫(yī)雜志,2008,24(4):68-70.

[15] 何展鵬,米劍媚,羅宏斌.Ⅱ型糖尿病患者的健康管理及對慢性并發(fā)癥的影響[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2010,23(3):310-311.

[16] Shera AS,Jawad F,Maqsood A,et al.Prevalence of chronic complications and associated factors in type 2 diabetes[J].J Pak Med Assoc,2004,88(2) : 54-59.

[17] Fernández de Bobadilla J,López de Sa E,Alonso Troncoso I,et al.Cost-effectiveness analysis of the use of atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pharmacoeconomic model of the CARDS study[J].An Med Interna,2006,23(5):213.

[18] Annemans L,Marbaix S,Webb K,et al.Cost effectiveness of atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pharmacoeconomic analysis of the collaborative atorvastatin diabetes study in the belgian population[J].Clin Drug Invest,2010,30(2):133.

[19] 蔣晶晶,劉超.卡維地洛和美托洛爾對2型糖尿病合并高血壓病患者代謝的影響[J].中國實用內(nèi)科雜志,2005,25(12):1098.