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    易引起腎損害的藥物

    2011-02-10 17:18:26GuyArmelBounda張海霞葛衛(wèi)紅
    中國(guó)藥業(yè) 2011年2期
    關(guān)鍵詞:腎小管造影劑毒性

    徐 航 ,Guy-Armel Bounda,張海霞 ,葛衛(wèi)紅

    (1.南京大學(xué)附屬南京鼓樓醫(yī)院,江蘇 南京 210008; 2.中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京 210009)

    易引起腎損害的藥物

    徐 航1,Guy-Armel Bounda2,張海霞1,葛衛(wèi)紅1

    (1.南京大學(xué)附屬南京鼓樓醫(yī)院,江蘇 南京 210008; 2.中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京 210009)

    該文分析了國(guó)內(nèi)外近期藥源性腎損害的文獻(xiàn),就其發(fā)生原因、常見藥物及處理方法進(jìn)行綜述,以供臨床治療參考,提醒醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)藥物警戒意識(shí),確保用藥安全。

    藥物;不良反應(yīng);腎損害

    作為藥物代謝、排泄的重要器官,腎臟生理代謝功能的特殊性使其更易受到藥物的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì),約25%的腎功能衰竭患者與應(yīng)用腎毒性藥物有關(guān)[1]。因此,進(jìn)一步了解和認(rèn)識(shí)藥物的腎毒性及其危害性,對(duì)于防治藥源性腎損害顯得尤為重要。

    1 易發(fā)生藥源性腎損害的原因

    易發(fā)生藥源性腎損害的原因主要有:1)腎臟血流量充沛,腎臟質(zhì)量雖僅占體重的0.4%,但心臟靜息輸出量的20%流經(jīng)腎臟,血流量約1 200~1 400 mL/min,從而增加了腎臟暴露于循環(huán)中藥物的機(jī)會(huì),受藥物毒性作用的影響也較大[2-5]。2)腎臟的逆流倍增系統(tǒng)使腎髓質(zhì)和乳頭部的藥物濃度大大增加,故一些藥源性腎病易出現(xiàn)腎乳頭壞死[2-5]。3)腎臟耗氧量大、組織代謝率高、能量需求高,缺血缺氧時(shí)易受到損傷,對(duì)藥物腎毒性的易感性較高;腎內(nèi)多種酶作用活躍,一些酶可將藥物(如對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁等)降解為有毒性產(chǎn)物[2-5]。4)腎小管上皮表面積大,與藥物接觸機(jī)會(huì)多,容易發(fā)生抗原-抗體復(fù)合物沉積,產(chǎn)生過敏性血管炎等變態(tài)反應(yīng)[2]。5)腎小管在酸化過程中pH的改變,可影響某些藥物的溶解度,易致藥物在遠(yuǎn)端腎小管和集合管降解或沉積,造成小管腔阻塞,從而損害腎小管[3]。6)腎小管的主動(dòng)分泌和重吸收功能,使藥物可能在腎組織蓄積[3]。

    2 易致腎損害的常見藥物

    2.1 抗菌藥物

    抗菌藥物引起的腎損害,其機(jī)理主要是藥物或其代謝產(chǎn)物所致的過敏反應(yīng)。許多抗菌藥物具有潛在的腎毒性,且隨劑量增大、療程延長(zhǎng)而增加,尤其是選藥不當(dāng)、超劑量、超療程、超濃度、聯(lián)合用藥等情況時(shí)易引起腎損害[6-7]。

    氨基苷類抗生素:此類藥物在體內(nèi)98%~99%經(jīng)腎小球?yàn)V過,并以原形從尿中排出;可被腎小管上皮細(xì)胞攝取,在溶酶體內(nèi)蓄積,影響胞漿膜、溶酶體膜、線粒體膜及鉀、鈣、鎂的轉(zhuǎn)運(yùn)。其引起的腎損害臨床最早表現(xiàn)為腎濃縮功能減退及輕度蛋白尿,可伴血尿、管形尿、腎小球?yàn)V過率降低;晚期可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥,甚至可發(fā)生急性腎小管壞死,導(dǎo)致急性腎功能衰竭;多在用藥第5~7天開始發(fā)病,第7~10天毒性最強(qiáng),與劑量及種類有關(guān)。目前臨床上應(yīng)用的氨基苷類抗生素除鏈霉素用于治療結(jié)核病外,主要有慶大霉素和卡那霉素的半合成衍生物,如奈替米星、依替米星、異帕米星、阿米卡星、阿貝卡星等。相對(duì)于早期的氨基苷類抗生素,這些抗生素對(duì)耐藥菌的抗菌活性顯著提高,加之臨床工作者開展合理用藥的努力,其耳、腎毒性也明顯改善。但耳、腎毒性仍然是此類抗生素在使用過程中要考慮的主要因素[8]。

    β-內(nèi)酰胺類抗生素:包括青霉素類、頭孢菌素類及碳青霉烯類。青霉素類最常見的不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng),在泌尿系統(tǒng)方面一直被認(rèn)為是比較安全的。但近年來隨著其使用劑量的不斷加大,人們對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不斷提高,有關(guān)其致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道日趨增多。如靜脈滴注及肌肉注射青霉素類可致急性腎衰竭、急性間質(zhì)性腎炎,口服或靜脈滴注青霉素類可致血尿、尿蛋白異常、尿崩癥、尿潴留、腎絞痛等[9-11]。部分頭孢菌素對(duì)腎小管有直接毒性,與用藥劑量和用藥時(shí)間有關(guān),多見于第1代、第2代頭孢菌素,第3代頭孢菌素的腎毒性一般較低。已有碳青霉烯類藥物泰能引起急性腎小管壞死的報(bào)道[11]。

    磺胺類藥物:該類藥物易引起腎后性急性腎功能衰竭。在酸性條件下,飲水量少時(shí)在尿中可形成結(jié)晶,阻塞尿路,導(dǎo)致腎后性腎功能衰竭,少數(shù)可形成輸尿管及膀胱結(jié)石。如復(fù)方新諾明可致血尿、結(jié)晶尿、腰痛,5%的患者可發(fā)生急性腎功能衰竭(ARF),部分患者可發(fā)生溶血性貧血,少數(shù)可出現(xiàn)非少尿性急性腎功能衰竭[12]。

    抗真菌藥:兩性霉素B腎毒性很強(qiáng),但由于其獨(dú)特的抗真菌作用,臨床仍廣泛應(yīng)用。兩性霉素B對(duì)腎小管有直接毒性作用,還可引起腎入球、出球小動(dòng)脈收縮,使腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低,導(dǎo)致急慢性腎功能損害。兩性霉素B的腎毒性與用藥總量、基礎(chǔ)腎臟疾病、合并用藥等有關(guān),表現(xiàn)為Ⅰ型腎小管性酸中毒及抗利尿劑激素性腎、尿崩癥、低血鉀、低血鎂、血肌酐及尿素氮升高[7,13]。

    其他:引起腎臟損害的抗菌藥物還有糖肽類藥物(萬古霉素、替考拉寧)、利福平、多黏菌素、四環(huán)素、氟喹諾酮類藥物等,損害類型包括間質(zhì)性腎炎、免疫性腎炎、腎小管中毒等。

    2.2 非甾體抗炎藥(NSAIDs)

    該類藥物的種類繁多,盡管具有多種不同的化學(xué)結(jié)構(gòu),但其藥理作用及不良反應(yīng)極為相似,其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和腎損害,均與其藥理機(jī)制有關(guān)[14]。幾乎所有的NSAIDs均可引起腎損害,包括環(huán)氧化酶-2抑制劑,發(fā)生率約為3% ~5%。以非諾洛芬、布洛芬、吡羅昔康、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林等引起的腎損害報(bào)道較多,選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑如塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等也有引起腎損害的報(bào)道[15]。NSAIDs共同的作用機(jī)制是干擾花生四烯酸代謝,抑制環(huán)氧合成酶,導(dǎo)致前列腺素(PG)合成障礙,從而導(dǎo)致腎功能衰竭、水鈉潴留和高血鉀。另外,NSAIDs尚可引起體液或細(xì)胞介導(dǎo)的腎損害,以及長(zhǎng)期應(yīng)用所致的鎮(zhèn)痛劑腎病(腎乳頭壞死),包括血流動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的可逆性急性腎功能不全、急性間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征、慢性間質(zhì)性腎炎及腎乳頭壞死[16]。

    2.3 造影劑

    隨著血管內(nèi)造影劑使用的普及,造影劑導(dǎo)致的腎功能損害發(fā)生率不斷增加,已上升至醫(yī)源性腎臟損害的第3位,被稱為造影劑腎病,病死率高達(dá)34%,是造影劑使用中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一17。其發(fā)病機(jī)理主要為腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變,直接引起腎臟血管阻力增加,腎灌流量下降,直接損害腎小管上皮細(xì)胞及氧自由基損傷等[18]。導(dǎo)致造影劑腎病的危險(xiǎn)因素有:使用造影劑前已有腎功能損害是最重要的獨(dú)立因素;糖尿病血管病變可促進(jìn)造影劑腎病的發(fā)生;充血性心力衰竭患者因腎血流減少,加上造影劑引起腎血管收縮,可能增加腎臟缺血的風(fēng)險(xiǎn);還與造影劑的劑量和滲透性有關(guān),大分子含碘造影劑造成腎損害的危險(xiǎn)性大于不含碘造影劑,造影劑的劑量越大、滲透性越高,都可增加腎損害的可能性;其他因素如循環(huán)血容量降低(如脫水、腎病綜合征、肝硬化等)、近期接受過NSAIDs血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等[17,19-20]。臨床上常用的碘造影劑有離子型與非離子型兩種。常用的離子型造影劑有泛影葡胺、碘他拉葡胺等,其滲透壓高,不良反應(yīng)發(fā)生率也較高,機(jī)體的耐受性較差。20世紀(jì)70年代開發(fā)出的非離子型造影劑,如碘海醇、碘普羅胺、碘必樂、碘曲侖等,具有相對(duì)低滲透性、低黏度、低毒性等特點(diǎn),盡管如此,造影劑腎病的發(fā)生率仍在升高[21]。

    2.4 免疫抑制劑

    部分免疫抑制劑大量或長(zhǎng)期使用有腎毒性作用,如環(huán)孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等。環(huán)孢素A是目前器官移植和治療其他免疫性疾病廣泛使用的免疫抑制劑,腎毒性是限制其臨床應(yīng)用的主要不良反應(yīng),10% ~40%的患者出現(xiàn)了腎毒性[22]。環(huán)孢素A的腎毒性分為急性和慢性兩種,急性腎毒性主要與環(huán)孢素A促進(jìn)腎小球旁細(xì)胞合成腎素,激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),導(dǎo)致腎血管收縮有關(guān);慢性腎毒性與環(huán)孢素A間接促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等多種細(xì)胞因子表達(dá),引起腎間質(zhì)纖維化等有關(guān)。其特征為進(jìn)行性腎功能減退和不可逆性間質(zhì)條狀纖維化、腎小管萎縮[23]。因此,環(huán)孢素A使用前必須測(cè)定血肌酐及肌酐清除率若干次以明確基礎(chǔ)水平,用藥開始后應(yīng)每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)腎功能及肌酐,凡較原基礎(chǔ)水平升高30%以上者須減量,減量1個(gè)月后若持續(xù)上升則需停藥,必須待血肌酐恢復(fù)到原水平或升高10%以內(nèi)方可繼續(xù)應(yīng)用。使用他克莫司的患者在治療期間都會(huì)出現(xiàn)腎功能異常(血肌酐、尿素氮升高,尿量減少),故應(yīng)避免與腎毒性藥物聯(lián)用[24]。

    2.5 抗腫瘤藥

    可引起腎損害的常見抗腫瘤藥有:細(xì)胞毒類藥物中作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,如順鉑和卡鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等;影響核酸合成的藥物,如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-硫鳥嘌呤,5-氟尿嘧啶等;生物靶向治療藥,如α-干擾素、白細(xì)胞介素-2等[25]。順鉑的腎毒性呈劑量依賴性,一次注射順鉑50 mg/m2,25% ~30%的患者會(huì)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥,較大劑量與連續(xù)用藥則可產(chǎn)生嚴(yán)重而持久的腎毒性,表現(xiàn)為血中尿素氮、肌酐升高。原有腎功能不全或曾接受有腎毒性的抗生素(如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素)的患者,使用順鉑后腎臟受損程度更嚴(yán)重,主要損害在腎小管,使細(xì)胞空泡化、上皮脫落、管腔擴(kuò)張,出現(xiàn)透明管形。為減輕腎臟損害,目前廣泛采用在用藥前后大量輸液的水化療法,以降低順鉑血漿濃度,增加其腎臟清除率。環(huán)磷酰胺的腎損害主要是引起出血性膀胱炎和膀胱慢性纖維化,大量補(bǔ)充體液可避免。絲裂霉素的腎毒性發(fā)生率為,4%~6%呈劑量相關(guān)和累積效應(yīng),一旦發(fā)生即不可逆轉(zhuǎn),表現(xiàn)為蛋白尿、氮質(zhì)血癥、溶血尿毒綜合征等,病理改變?yōu)槟I小球硬化、系膜溶解、毛細(xì)血管內(nèi)血栓、動(dòng)脈內(nèi)血栓及纖維素樣壞死,故用藥期間應(yīng)密切隨訪血尿素氮、肌酐。在大劑量應(yīng)用時(shí),甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可沉積在腎小管而致高尿酸血癥性腎病,表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥。因此,有腎病史或發(fā)現(xiàn)腎功能異常、未準(zhǔn)備好解救藥四氫葉酸鈣、未充分進(jìn)行液體補(bǔ)充及堿化尿液時(shí),不能采用大劑量甲氨蝶呤療法。5-氟尿嘧啶在單獨(dú)使用時(shí)多不發(fā)生腎毒性,但在合并其他藥物如絲裂霉素時(shí),腎毒性發(fā)生率接近10%,且病死率高。α-干擾素近年來廣泛用于腫瘤的治療,但可引起可逆性腎病綜合征,組織學(xué)檢查顯示為急性腎炎與微小管病變,這種改變可在用藥2周后出現(xiàn),停藥10 d內(nèi)消失。白細(xì)胞介素-2在大劑量使用時(shí)急性腎功能衰竭的發(fā)生率可達(dá)90%,大劑量快速靜脈注入可引起腎血管收縮導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降,持續(xù)緩慢的輸注、避免與NSAIDs等藥物同用可降低腎損害的發(fā)生率[26]。

    2.6 中草藥及中藥制劑

    近些年來,中草藥引起的藥物不良反應(yīng)有逐年增多的趨勢(shì),有關(guān)中草藥致腎損害的病例相繼被報(bào)道。中藥致腎損害的原因主要有:中草藥本身有腎毒性,中草藥及中成藥所含成分直接或間接導(dǎo)致腎小管損傷、壞死;中草藥引起的過敏反應(yīng);藥物服用過量或長(zhǎng)期應(yīng)用使藥物蓄積;中西藥配伍不當(dāng);煎煮方法不當(dāng);致溶血反應(yīng)發(fā)生及某些含金屬的中藥及其制劑造成的腎損害。具腎毒性的常見中藥有:植物類藥如雷公藤、昆明山海棠、益母草、蒼耳子、細(xì)辛、芫花、罌粟殼及含馬兜酸類中草藥;動(dòng)物類藥如魚膽、全蝎、蜈蚣、斑蝥、紅娘子、蟾蜍、海馬等;礦物類藥如朱砂(硫化汞)、雄黃(硫化砷)、砒霜(三氧化二砷)、水銀(汞)、密佗僧(鉛粉)、硼砂(四硼酸鹽)、膽礬(硫化銅)等[27-28]。中藥腎損害的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確,尤其對(duì)腎臟存在不可逆的損傷,故必須引起重視,要消除“中藥安全無毒”的錯(cuò)誤觀念,應(yīng)遵循辨證施治和中病即止的原則,避免不合理使用中藥。

    2.7 其他

    其他可致腎損害的藥物還有:利尿劑,如氨苯蝶啶、利尿酸、速尿;脫水劑,如甘露醇;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,如卡托普利、依那普利;神經(jīng)精神病藥物,如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、鋰劑;靜脈注射用免疫球蛋白[29]等。

    3 結(jié)語

    藥物在體內(nèi)的代謝過程多種多樣,但主要是通過肝臟(部分在其他組織)的降解及腎臟的排泄。藥物經(jīng)肝臟代謝,一部分被滅活,一部分代謝物仍有藥理活性,但許多藥物不經(jīng)代謝而以原形由腎臟排泄。腎臟是大多數(shù)藥物及其代謝物的主要排泄器管,臨床上要十分注意用藥指征,注意用藥劑量及用藥時(shí)間,盡量避免造成腎損害。臨床上除監(jiān)測(cè)尿液變化外,還應(yīng)觀察血肌酐水平,必要時(shí)可測(cè)定藥物血漿濃度。要減少或避免某些藥物對(duì)腎臟的損害,一方面要加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)藥物的重視及正確使用,另一方面藥師也應(yīng)深入臨床,發(fā)揮專業(yè)知識(shí)優(yōu)勢(shì),發(fā)揮積極作用。

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    R969.3;R692

    A

    1006-4931(2011)02-0080-03

    徐航(1978-),女,漢族,主管藥師,從事臨床藥學(xué)工作,(電子信箱)xiaochongzi78@sina.com。

    2010-02-21)

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