鉑的耳毒性作用機(jī)制及防治措施探討

董國(guó)梁

(吉林省樺甸衛(wèi)生職工中等專業(yè)學(xué)校附屬醫(yī)院五官科 吉林樺甸 132401)

20世紀(jì)60年代以順鉑和卡鉑為代表的鉑類化合物應(yīng)用腫瘤的治療,不可避免的面臨藥物的毒副反應(yīng),其中耳毒性由于初期癥狀隱匿,病理改變不可逆性以及對(duì)患者生活質(zhì)量影響的嚴(yán)重性引起廣泛的關(guān)注。順鉑主要用于頭頸部和泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤,內(nèi)耳毒性是其主要的毒副作用之一,現(xiàn)將鉑的耳毒性機(jī)制及處理敘述如下。

1 鉑類耳毒性作用機(jī)制假說(shuō)

鉑類耳毒性的作用機(jī)制[1]不甚明確,可能的假說(shuō)如下。

1.1 藥物在耳內(nèi)的積蓄及其直接作用

Schweitzer觀察發(fā)現(xiàn),鉑類化合物選擇性聚積于內(nèi)耳[2],且排泄速度緩慢,從而對(duì)內(nèi)耳神經(jīng)感受器及神經(jīng)末梢造成直接破壞作用。

1.2 抑制核酸代謝

順鉑對(duì)哺乳動(dòng)物的DNA和RNA的合成有抑制作用。有研究表明順鉑對(duì)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞核酸代謝的影響較毛細(xì)胞更顯著,提示該藥作用于螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可能為致耳聾機(jī)理之一。

1.3 對(duì)內(nèi)耳代謝的影響

鉑類化合物導(dǎo)致胞漿膜磷酸酶活性下降,引起里子通透性改變致細(xì)胞死亡、受損細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有線粒體變性,影響細(xì)胞諸多功能。

1.4 對(duì)內(nèi)耳淋巴液內(nèi)環(huán)境的影響

引起血管紋和螺旋韌帶的損害,影響內(nèi)耳淋巴液的代謝,導(dǎo)致毛細(xì)胞的損害。

1.5 血清電解質(zhì)的改變

鉑類化合物干擾腎臟鈣受體,引起低血鈣,出現(xiàn)Ca2+相關(guān)性細(xì)胞毒性反應(yīng)。

2 順鉑耳的毒性作用的機(jī)制

2.1 一氧化氮與順鉑耳蝸毒性

2.1.1 NO的合成及催化 NO在體內(nèi)通過一氧化氮合酶(NOS)以左旋精氨酸和分子氮為底物,還原型輔酶II提供e,由黃素單核苷酸、黃素嘌呤二核苷酸和四氫蝶呤傳遞e,生成NO和L-瓜氨酸。在NO合成過程中,NOS是反應(yīng)限速酶,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)在正常狀態(tài)下一般不表達(dá)。

2.1.2 NO變化的決定因素 體內(nèi)NO變化由NOS活性變化引起。而iNOS是引起NO過量的重要基礎(chǔ)。

2.1.3 NO與順鉑的耳蝸毒性 NO與順鉑耳毒性關(guān)系密切。生理情況下耳蝸NO量少,主要維持耳蝸正常神經(jīng)傳導(dǎo)及毛細(xì)血管張力,參與耳蝸毛細(xì)胞微機(jī)械特征及敏感性調(diào)節(jié)。過量表達(dá)可以產(chǎn)生耳毒性,iNOS是引起NO過量產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。順鉑作為刺激因素作用于耳蝸后,iNOS被激活催化L-精氨酸產(chǎn)生大量NO。過量的NO使氧化酶的活性降低或喪失,對(duì)毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)有直接損傷作用,產(chǎn)生耳毒性。

2.2 自由基與順鉑的耳毒性

耳蝸存在自由基清除系統(tǒng):超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX),其中超氧化物歧化酶(SOD)活性較高,順鉑導(dǎo)致耳蝸GSH濃度下降,SOD、GSH、CAT、GPX活性下降,丙二醛(MDA)升高,提示順鉑耳毒性源于自由基的產(chǎn)生,自由基耗竭耳蝸的GPX和抗氧化酶,產(chǎn)生過氧化造成毛細(xì)胞損傷。

2.3 順鉑對(duì)血管紋的影響

血管紋是順鉑攻擊的靶細(xì)胞,可抑制Na+,K+-ATP酶活性,破壞鈉鉀主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)平衡,造成內(nèi)淋巴中Na+升高、K+下降,毛細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變,導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能改變。順鉑導(dǎo)致耳蝸底回外毛細(xì)胞缺失,血管紋退化,螺旋神經(jīng)節(jié)明顯減少。引起形態(tài)學(xué)改變主要表現(xiàn)為螺旋器和血管紋雙重?fù)p傷,血管紋損傷可造成蛋白質(zhì)及神經(jīng)信息的傳導(dǎo)激活后產(chǎn)生大量NO,在此條件下產(chǎn)生病理?yè)p傷,它的作用極為廣泛。

3 防治措施

鑒于耳毒性一旦出現(xiàn),為不可逆改變,缺乏有效的治療手段,強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主。一般原則如下。

(1)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證,適量應(yīng)用,根據(jù)體重等指標(biāo)確認(rèn)個(gè)體化用量的準(zhǔn)確性。

(2)高危人群減量或慎用。

(3)主要觀察聽力癥狀,一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥。

(4)用藥前、中、后數(shù)周內(nèi)檢測(cè)聽力,有條件者應(yīng)采用高頻測(cè)聽或耳聲發(fā)射等敏感手段,以期早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防。

常規(guī)檢測(cè)聽力的意義并不只是限于早期發(fā)現(xiàn)毒副作用征象,還體現(xiàn)于用藥前評(píng)價(jià)患者的聽力儲(chǔ)備。在原有聽力缺陷的情況下也許只附加一點(diǎn)藥物毒性,就可造成患者顯著聽力喪失,從而影響交流和生活。結(jié)合鉑類藥物用于腫瘤治療的臨床現(xiàn)狀,卵巢癌、腦腫瘤等總的5年生存率雖然不高,在有限的生存期幫助患者爭(zhēng)取相對(duì)健全的機(jī)能,提高生存質(zhì)量是可取且有必要的。而對(duì)生殖細(xì)胞腫瘤患者而言,本身年輕,腫瘤預(yù)后又好,如不慎喪失聽力則終生遺憾。因而選擇有效地方法,謹(jǐn)慎地追隨聽力變化,有益無(wú)害,對(duì)高危人群更應(yīng)重視聽力檢測(cè)。

綜上所述,鉑的耳毒性是不可逆的,一旦出現(xiàn)對(duì)腫瘤患者是雪上加霜,臨床醫(yī)生要致力于腫瘤治療,還應(yīng)重視對(duì)毒副反應(yīng)的防治。鉑引起內(nèi)耳毒性,可以歸結(jié)為NO的介導(dǎo),因此,研究NO如何介導(dǎo)鉑的耳毒性,可作防治鉑性耳聾重要途徑。目前情況下,嚴(yán)格掌握用藥劑量,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)聽力變化,避免高危因素是切實(shí)措施。

[1]陳強(qiáng).藥源性疾病—基礎(chǔ)與臨床[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1997,10.

[2]Mout RS,Wake M.Carboplatino totoxicity in the chinchilla:lesions of the vest-ibular sensory epithelium[J].Acta Otolaryngol(Stockh),1995,219(Suppl):60～65.